技术问题描述：

1.基于基因编辑技术（转基因及转染色体技术），利用多种类疾病动物模型，完成类临床试验功能评价，以提高药物研发成功率、降低成本、提高时效；以解决药物作用机制不清楚及药物临床失败率高的关键问题，降低药物研发的临床风险。

多数药物在临床阶段遭遇成药性差，导致药物前期研发成本损失重大。本项目拟利用人类疾病动物模型，特别是人源化模式动物，予以体内药效评价。给药方法分三种情况，预防性给药、治疗性给药、防治结合的给药方式。每一方面药理作用选用2种动物模型或者细胞模型。对于筛选的候选分子进一步挖掘分子作用机制，最大化保证了临床前阶段的高成药性和安全性，为顺利进入临床阶段，高度成药，提供有效可靠的保障。

2.基于循证医学指导临床的原则，应用特定基因编辑动物及细胞模型并结合单细胞测序技术等高通量分析手段，深入明确候选药物分子靶向性、特异性以及相关信号机制，以实现科学高效的精准治疗。

线粒体，是细胞的“能量工厂”，线粒体内有一套独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA）。由于线粒体在能量稳态中的重要作用，因此，线粒体故障会导致多种疾病发生。线粒体损伤通常包括线粒体DNA突变或丢失、线粒体膜结构的改变、线粒体跨膜电位差改变、呼吸链复合体损伤等。检测涉及线粒体DNA突变或缺失、线粒体电子传递链功能障碍、ROS的产生、线粒体Ca2+转运改变、线粒体分裂、融合异常等。基于线粒体人源化模型，通过对给药前后线粒体DNA、线粒体结构和功能的分析，明确候选分子作用机制。

指标 

1.提供“药效验证”疾病模型基因编辑鼠；提供基于转染色体技术的“药物代谢及毒性研究”的基因编辑鼠；提供用于“机制研究”的线粒体人源化基因编辑鼠。

2.完成生物学功能的分子机制分析和靶点验证,发表相关学术文章5-10篇。

3.最终获得功能明确、机制明确、药效显著的多肽偶联刺五加苷衍生物候选分子1-3个。

4.申请发明专利 1-3项-

拟合作方式：合作开发-

拟投入资金（万元）：1500