一、课题来源与背景 迄今为止，晚期非小细胞肺癌(non-small lung cancer, NSCLC）的有效化疗方案仍然遵循着以铂类为基础的双药化疗，生存获益十分有限。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）能够诱导多种肿瘤细胞凋亡而赦免正常细胞而备受关注。然而，多种NSCLC细胞系对单一TRAIL治疗存在耐药，其机制可能涉及多个信号通路的缺陷，需要一些增敏剂来促进TRAIL诱导的凋亡。我们在前期研究中通过构建慢病毒介导的CYLD过表达NSCLC细胞系，证实CYLD基因能够通过抑制NF-κB激活增加TRAIL诱导的凋亡。由于癌症分子机制的复杂性，TRAIL与不同治疗手段联合具有不同的抑瘤效果，寻找适当的个体化治疗的组合靶标至关重要。 临床上我们发现，NSCLC患者在分期、病理类型、治疗方案完全相同的情况下，疗效和预后却明显不同，其差异主要归因于个体分子生物学的异质性。携带EGFR敏感突变的NSCLC患者应用EGFR-TKIs治疗较化疗获得更长的生存期。然而，耐药是导致EGFR-TKIs治疗失败的重要原因。耐药的主要原因是出现了获得性的EGFRT790M突变。而KRAS突变型NSCLC预后和疗效均较差，对多种EGFR-TKIs耐药。因而，根据NSCLC患者不同的基因亚型进行个体化治疗至关重要。 面对NSCLC治疗过程中EGFR TKIs耐药的情况，研究者们发现若同时抑制多条信号传导通路可能延缓TKIs耐药的发生。舒尼替尼（sunitinib）就是这样一种多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，它具有直接的抗肿瘤细胞毒性和依赖受体抑制的广泛的抗血管生成作用。由于 TRAIL 与TKIs的作用机制完全不同，两种细胞杀伤机制药物的联用也许会对肿瘤细胞产生更大的效应，为NSCLC的个体化治疗带来更广阔的前景。 二、 研究目的与意义 在以上的研究背景下，我们设计了本课题，进一步研究多靶点TKI舒尼替尼与TRAIL联用对于不同分子分型NSCLC的协同作用及其机制。一方面通过组织标本研究PI3K/Akt通路和TRAIL通路中相关因子的表达，分析不同基因型NSCLC各因子表达的特点及与临床病理、生存因素之间的关系，为 TRAIL 应用于临床提供一定的基础；另一方面以携带有EGFR和KRAS不同不变状态的NSCLC细胞为模型，研究舒尼替尼能否增强TRAIL诱导的凋亡，分析分子机制，探索联合治疗的最佳模式。 本项目是在前期研究基础上提出的新研究假设，是申请者以往工作的深入。研究结果将揭示TRAIL通路、PI3K/Akt通路在舒尼替尼与TRAIL联合用于不同分子分型NSCLC的作用及机制，为寻找更好的NSCLC个体化治疗模式提供理论依据。 三、 主要论点与论据 1、 舒尼替尼通过阻断TRAIL诱导的NSCLC细胞Akt激活，以序列依赖的方式增强TRAIL诱导的凋亡和G1期阻滞，与EGFR、KRAS的突变状态无关。 2、 DR4和DR5的表达下调可能参与了舒尼替尼和TRAIL的序列依赖性抗肿瘤作用。 本项目在前期研究中，通过构建慢病毒介导的CYLD过表达的NSCLC细胞系，证实了CYLD能够通过抑制NF-κB的激活增加TRAIL诱导的凋亡。由于TRAIL与TKIs的作用机制完全不同，两药联用可以对肿瘤细胞产生更大的效应。我们的研究验证了舒尼替尼能够通过调控多条与肿瘤生长、凋亡相关的信号通路，促进TRAIL诱导的携带不同基因表型的NSCLC凋亡。 四、创见与创新 1、 研究内容的创新：本项目是在课题组以往应用TRAIL治疗NSCLC、胃癌、肝癌等的基础上的进一步深入，首次针对EGFR、KRAS不同分子亚型的NSCLC提出了一个全新的个体化治疗模式，根据基因型对NSCLC进行治疗。 2、 研究角度的创新：首次从体内到体外，从基因到蛋白等多角度、全方位研究舒尼替尼影响TRAIL诱导不同基因型NSCLC细胞凋亡的分子机制，为非小细胞肺癌的治疗提供新的靶点。 五、社会经济效益 随着肺癌在全球范围内发病率的日益增高，其所带来的高病死率和高致残率严重影响患者的生活质量，给患者及其家庭带来极大的思想和经济负担。EGFR TKIs靶向治疗的应用，延长了EGFR突变NSCLC患者的生存期，改善了患者的生活质量，但耐药限制了进一步的临床应用。面对这一棘手问题，肿瘤学家积极致力于耐药机制的研究，以期找到克服耐药的新方法。本项成果为找到新的个体化治疗方法提供了依据，摸索出最佳的联合用药模式。成功确定舒尼替尼对TRAIL抗不同分子亚型NSCLC能力的促进作用，为TRAIL尽早临床应用于NSCLC治疗提供理论依据，其研究结果对于不同分子分型NSCLC的临床治疗具有重要的学术价值和社会意义。 四、 历年获奖情况 2012.3 黑龙江省医药卫生科技进步奖 一等奖 项目名称：自然杀伤细胞/树突细胞联合过继免疫治疗恶性肿瘤的研究 2012.12 黑龙江省科学技术奖 二等奖（进步）证书号：2012-122-05 项目名称：自然杀伤细胞/树突细胞联合过继免疫治疗恶性肿瘤的研究

哈尔滨医科大学

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