1.立题依据：肿瘤组织的氧浓度与周围组织相比明显降低，造成了肿瘤组织的低氧微环境。低氧诱导细胞表达HIF1 使细胞适应低氧微环境。目前已经鉴定出上百个HIF1的靶基因，这些基因编码的蛋白参与肿瘤发生发展的各个方面，包括血管生成、葡萄糖和能量代谢、侵润和恶性增生、免疫豁免、细胞的永生化与干细胞的维持、遗传的不稳定性、化疗和放疗的耐受等。HIF1 是由氧调节表达的HIF1α和组成性表达的HIF1β(也称做芳香烃核受体转运蛋白，ARNT)亚单位构成的异二聚体，临床及基础研究发现，HIF1α在骨肉瘤组织中表达增高，且促进了肿瘤细胞的粘附、转移及血管形成，HIF1α高表达骨肉瘤患者愈后不佳。藤黄酸是我国新近研发的化疗新药，对多种肿瘤如：肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等都具有生长抑制作用，其主要的作用机制包括：抑制血管形成，周期阻滞，诱导肿瘤细胞凋亡，特异性结合肿瘤细胞，增敏化疗药物疗效等方面。本课题组率先开展了藤黄酸抑制骨肉瘤细胞活性的实验研究，并发现藤黄酸可在抑制HIF1 活性的低氧条件下增加顺铂对骨肉瘤细胞活性的抑制。上述发现说明藤黄酸有可能通过对HIF1 的调控增加了骨肉瘤细胞对顺铂的化疗敏 感性。而上述调控的机制尚不明确。 2.研究目的与意义：本研究计划在我们前期结果的基础上，以MG63 和HOS 细胞系为体外模型，研究低氧条件下藤黄酸、顺铂联合作用调控HIF1 诱导细胞凋亡的机制、以及探索研究HIF1 的活性对骨肉瘤顺铂耐药性的影响与机制等。此外，本研究计划进一步用裸鼠骨肉瘤原位移植模型，研究藤黄酸、顺铂的联合抗肿瘤作用及与HIF1 的关系。希望通过本研究揭示低氧环境下藤黄酸、顺铂联合抑制骨肉瘤细胞生长的新机制，探讨骨肉瘤顺铂耐药性的发生机制，为藤黄酸应用于骨肉瘤的临床治疗提供科学依据。 3.创新性：本研究首次提出低氧下藤黄酸通过调控HIF1 表达增敏骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性。已有实验证实顺铂的化疗耐药性与肿瘤细胞所处低氧微环境密切相关，本课题通过前期实验发现，藤黄酸可以通过下调HIF1 的表达实现低氧环境下对顺铂化疗效果的增敏作用。在上述实验基础上，本研究进一步探索藤黄酸在低氧环境下诱导细胞凋亡、逆转多药耐药的抗肿瘤机制。藤黄酸、顺铂联合作用，降低了化疗药物的毒副作用同时提高化疗效果。联合化疗是肿瘤治疗方案中至关重要的一部分，化疗药物均具有不同程度的毒副作用及耐药性。如何改善上述弊端是医学工作者当前的重要研究方向之一，本课题通过实验，探索藤黄酸与顺铂联合作用的最佳剂量配比，为藤黄酸应用于临床提供科学依据。课题组率先开展了藤黄酸抑制骨肉瘤细胞生长的相关研究，并首次开展藤黄酸治疗骨肉瘤的动物体内实验，进一步通过原位肿瘤移植模型探索藤黄酸的抗骨肉瘤作用及相关机制，使其应用于骨肉瘤的临床治疗成为可能。 4.社会经济效益，存在的问题：药物疗效及机制明确后有助于我国医药业的进一步发展，造福于骨肉瘤患者。项目中的药物仅进行了实验研究，尚未应用于临床，有待进一步验证。 5..历年奖励：该项目获得国家自然基金资助项目1项（2015年），共发表SCI收录论文3篇，影响因子累计达7分。

哈尔滨医科大学

该项目为储备库项目资源，暂无效益分析内容。