静脉曲张是一种炎症相关疾病，与内皮细胞损伤有关。 血管扩张迅速会增加受影响部位的血管通透性。而血管通透性的增加允许可溶性免疫蛋白，如抗体和补体到局部环境中，在那里它们可以攻击入侵的微生物。同时， 血管粘附分子和趋化因子的新表达吸引白细胞，然后迁移到组织空间，引起细胞免疫。 炎症激活的许多因子和信号通路参与了细胞凋亡的调控。 在AIM2或NLRP3刺激的野生型细胞中可以观察到凋亡反应。 AIM2和NLRP3炎性体依赖性凋亡需要caspase-8，通过其DED结构域与含有caspase激活和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白的PYD相互作用。 相反，BCL-2可以通过阻止线粒体DNA[22]的胞浆释放来负调控NLRP3炎症体的激活。Exendin-4是一种生物合成肽，对GLP-1有类似的作用。 Exendin-4调节饱腹感，并减少胃排空，通常具有减肥的净效果。 由于GLP-1是通过二肽基肽酶-4快速降解，具有较短的半衰期。因此，一些类似物，包括Exendin-4对二肽肽酶-4耐药，通常用于2型糖尿病的治疗。 先前的研究已经发现Exendin-4对炎症反应的抗炎作用。 在目前的研究中，我们探讨了Exendin-4对静脉曲张炎症介导的细胞凋亡的影响。静脉曲张俗称“炸筋腿”是静脉系统最常见的疾病，形成的主要原因是由于先天性血管壁膜比较薄弱或长时间维持相同姿势很少改变，血液蓄积下肢，在日积月累的情况下破坏静脉瓣膜而产生静脉压过高，是血管突出皮肤表面的症状。静脉曲张多发生在下肢，其它阴囊精索，腹腔静脉，胃部食道静脉等也会发生静脉曲张。静脉炎是指曲张静脉血管的急性无菌性炎症。根据病变部位不同，静脉炎可分为浅静脉炎和深静脉炎。少数病人可有发热、白细胞总数增高等，患者常常陈诉疼痛肿胀。 静脉曲张并炎症病变随着症状加重，最终将导致肢体溃疡、坏死，丧失活动能力，严重影响患者的生存质量，亟待解决的重大健康问题，因此探索其机制显得十分迫切。首先细胞用LPS处理，诱导炎症反应。用LPS处理内皮细胞。 然后将Exendin-4加入细胞培养基中。 用Westernblots、qPCR和ELISA方法分析Exendin-4在LPS介导的细胞死亡中的作用。拟解决的关键性问题：1.静脉曲张炎性细胞的培养和免疫染色。2.用Westernblots、qPCR和ELISA方法分析Exendin-4在LPS介导的细胞死亡中的作用。创新点：3.1.以Exendin-4在LPS介导的细胞死亡中的作用为特色基础，提出了Exendin-4对静脉曲张及炎症介导的内皮细胞凋亡的影响，国内外尚很少有相关报道。2. 研究发现，通过抑制MAPK-JNK信号通路Exendin-4 治疗可促进细胞存活，减少炎症，提高能量应激。1.本研究立题是在查阅大量文献基础上建立起来的，具有充实的理论依据。2.本实验室具备实验所需的各种仪器和条件，实验所需的材料和试剂均有市售。3.Real-Time PCR实验、细胞培养和转染、MTT实验、Colony formation实验、细凋亡检测ELISA（酶联免疫吸附）、单个核细胞的提取等实验技术课题组成员熟练掌握。 4.课题组有合理的科研梯队，有指导监督实验的研究员，且有良好的前期研究工作基础。5.课题组成员长期从事血管病临床及科研工作，熟练掌握分子生物学和细胞免疫学及遗传学实验技术，本课题组有合理的科研梯队，已掌握了细胞培养、转染、RT－PCR、MTT、ELISA、荧光素酶报告基因分析等实验技术。6.前期工作已检测了miR-187-5P和DKK2在Naml-6细胞表达情况，不仅实验技术条件积累了丰富经验，而且取得了丰硕的实验成果，研究论文已在国内发表，为申报课题奠定了基础。随着我国社会经济的不断发展，生活方式的改变及人口老龄的到来， 下肢静脉曲张伴炎症性疾病患者逐年增加，如血栓性静脉炎等，该类疾病的治疗给家庭和社会带来了沉重的经济负担。通过本课题的研究，将为临床治疗静脉曲张伴炎症性疾病提供新途径，为外周动脉性疾病的防治提供新的研究基础，具有重要的社会以及经济效益，具有较好应用前景。

大庆油田总医院

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