（一）任务来源 项目名称：丙型肝炎病毒NS5A基因单克隆抗体制备及抗体与药物结合对肝癌治疗效果的研究，该项目2019年列入市科技局社会发展指令性计划项目。 项目编号：SFGG-201951 （二）应用领域和技术原理 应用领域：医疗服务领域。 技术原理、技术特征：单克隆抗体是由来源于单亲细胞的克隆细胞制备的抗体，因此具体相同的氨基酸序列。近年来作为免疫疗法的CAR-T细胞疗法由于其非常强大的疗效而受到关注。CAR-T也是基于mAb治疗的主要技术之一，其中CAR代表"嵌合抗原受体"，T代表T细胞，T细胞是一类在免疫防御中具有关键作用的白细胞。CAR通过将识别肿瘤抗原的抗体基因与驻留在T细胞表面上的受体基因组合在一起而产生，将这个新基因插入到T细胞中，就能精确地靶向肿瘤。理论上来说，新的抗原（能够诱导产生抗体免疫应答的分子）是由细胞表面蛋白的癌症特异性突变引起的，可以作为优良的靶标。 （三）性能指标： 在过去的近20年里，作为一种具有治疗人类癌症潜在可能的手段，单克隆抗体(monoclonal antibodies，mAbs)受到了人们的广泛关注，应用单克隆抗体治疗癌症的研究也正在深入的进行当中。现在我们已经知道，癌症细胞受自分泌和旁分泌的生长因子的刺激而增殖。这些生长因子和它们的相关受体大部分都是与癌症相关的蛋白，它们在人的癌变中通常是过量表达的。因此，利用抗生长因子受体的抗体作为治疗手段来破坏受体功能的发挥，或用单抗作为受体靶向的携带药物的载体，都是癌症治疗中具有极大潜力的方法。目前，我们已经对一系列针对人生长因子受体的鼠源单克隆抗体进行了深入的研究。这些单抗主要针对的是这样一些生长因子的受体：表皮生长因子( epidermal growth factor, EGF)，HER－2(c-erb-2/neu)，转铁蛋白，胰岛素样生长因子(insulin－like growth factor)，白细胞介素1(淋巴细胞激活因子)，白细 胞介素2(T细胞生长因子)，这些因子与癌症的相关性研究越来越受到重视，这些研究为我们探索癌症的起源、寻找防癌治癌的方法提供了新的思路。 （四）与国内外同类技术比较 丙型肝炎病毒（HCV）感染所致丙型肝炎是慢性肝病的主要病因之一。除此之外，HCV还与肝细胞癌(HCC)的发生密切相关。目前，全球范围内约有1.7亿人感染HCV，我国感染在4000万左右。HCV感染己成为严重的世界公共卫生问题之一，但迄今尚无疫苗和特异有效的治疗药物。基于单克隆抗体的癌症治疗已被确立为实体瘤和血液癌症最成功的治疗策略之一。这种癌症治疗方法顾名思义就是采用的单克隆抗体（mAb）靶向目标癌基因或者单克隆抗体与药物进行结合来靶向目标癌基因，单克隆抗体是由来源于单亲细胞的克隆细胞制备的抗体，因此具体相同的氨基酸序列。近年来作为免疫疗法的CAR-T细胞疗法由于其非常强大的疗效而受到关注。CAR-T也是基于mAb治疗的主要技术之一，其中CAR代表"嵌合抗原受体"，T代表T细胞，T细胞是一类在免疫防御中具有关键作用的白细胞。CAR通过将识别肿瘤抗原的抗体基因与驻留在T细胞表面上的受体基因组合在一起而产生，将这个新基因插入到T细胞中，就能精确地靶向肿瘤。理论上来说，新的抗原（能够诱导产生抗体免疫应答的分子）是由细胞表面蛋白的癌症特异性突变引起的，可以作为优良的靶标因此，深入研究丙型肝炎病毒的感染与致病机制具有重大的现实意义。 （五）成果的创造性、先进性 单克隆抗体在疾病的诊断和治疗预防方面，与常规的抗体相比，特异性强，灵敏度高，优越性非常明显。目前，已经有了充足的证据证明了抗生长因子受体的单克隆抗体对于人类癌症治疗的巨大应用价值。同时，在现在的研究中，这两个方面的研究是受到人们广泛关注的：即单克隆抗体引起的生长因子受体功能的紊乱和单克隆抗体介导的分子和治疗药剂的定位。这些方面的临床治疗研究也正在积极的进行当中。上面介绍的这些方法和应用正是这两个方面的具体应用，而在将来的研究中，还有这样几个方面是值得继续深入的：肿瘤细胞在缺失生长因子情况下发生的细胞周期的紊乱和细胞死亡的机制研究，单抗和其它治疗手段如化疗，信号转导的抑制剂等的联合治疗疗效的增强等。而在重组抗体分子方面，如何设计和生产新的更有效的基于抗体的多功能融合分子是我们所要解决的最关键的问题。 （六）作用意义 目前，已经有了充足的证据证明了抗生长因子受体的单克隆抗体对于人类癌症治疗的巨大应用价值。把单克隆抗体与抗癌药物或毒素结合起来，就成为威力强大的抗体"生物导弹"。把它注射到癌症患者的血液中，它就会在患者体内追踪并附着于癌细胞上，达到抗癌的效果。在此基础上我们将制备丙型肝炎病毒NS5A的单克隆抗体，进而通过体外实验研究抗体与相关药物结合后对肝癌细胞生长、增殖和侵袭转移等生物学行为的影响。此课题充分阐明丙型肝炎病毒NS5A单克隆抗体在丙型肝炎病毒所引起的肝癌中是的治疗效果。同时可以通过这些研究成果筛选更有效的抗HCV肝癌药物靶点，为抗肿瘤药物的研发和肝癌的治疗提供新的手段和策略。

齐齐哈尔医学院附属第三医院

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