1、课题来源与背景： 黑龙江省教育厅基本科研业务费项目（2016-KYYWF-0877） 2、研究目的与意义： 老年性痴呆又称阿尔茨海默病(Alzheime's disease，简称AD)。随着人类寿命的逐渐延长，老年人口日益增多，老年性痴呆与日俱增。其病因和发病机制尚不是很清楚。目前有关AD的发病机制学说主要有以Aβ为核心的炎症级联反应，胆碱能缺失，突触功能障碍等。近年来随着对AD发病机制研究的不断深入多数学者认为，脑内的慢性炎症反应可能是其重要的病理之一，炎症反应学说越来越受到人们的重视，并成为了AD研究的热点。多项研究表明，在AD脑内有炎症反应的存在，Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）参与其中，并且Aβ可引起 TLRs 的表达上调。因此采用药物来抑制TLRs信号通路的激活，抗炎成为AD临床用药治疗的重要靶点。 国内外研究表明，阿尔茨海默病的发病机制是极其复杂的，许多机制和通路参与疾病的形成和发展，目前的治疗还仅限于缓解症状，无法根治。常用的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂，钙通道阻滞剂，神经元保护剂等，虽然这些药物对AD都有一定的疗效，但并不能改变AD的发病进程，只能暂时减轻一些症状，临床应用有一定的局限性。因此，我们本次研究以抗炎机制为切入点，探讨瑞舒伐他汀钙对阿尔茨海默病神经损伤保护作用及相关作用机制。 3、主要论点及论据： 本研究通过向小鼠双侧海马区注射Aβ1-40建立阿尔茨海默病模型，利用Morris水迷宫造模前后和治疗前后分别进行定位航行实验和空间探索实验检测小鼠的学习记忆能力的改变，通过HE染色观察各组小鼠海马神经元的形态学改变，利用透射电镜观察细胞器的变化，免疫组化检测和Western blot检测各组小鼠海马组织 Iba-1、TLR4、TRAF6及 NF-κB 的变化，从抗炎方面阐明瑞舒伐他汀钙神经保护作用的机制，为探讨阿尔茨海默病新的治疗靶点提供理论依据。结论：瑞舒伐他汀钙可以改善 AD大鼠的学习记忆能力，减少神经元的死亡，说明其对AD有神经保护作用。其机制为瑞舒伐他汀钙下调了TLR4、NF-κB、IL-1β、TNF-α和P38MAPK的表达，从而抑制了炎症反应。 4、创见与创新： 他汀类药物可能通过调节脑内胆固醇代谢、抑制载脂蛋白E表达、减少β淀粉样蛋白形成、降低卒中风险和增强胆碱能神经元功能等机制起到防治痴呆的作用。那么，瑞舒伐他汀钙对阿尔茨海默病突触损伤是否具有保护作用，目前国内外还未见报道。因此，本课题以抗炎损伤为切入点，探讨瑞舒伐他汀钙是否对阿尔茨海默病神经元损伤具有保护作用，为寻找高效无毒的预防和治疗阿尔茨海默病的药物提供理论依据。 5、社会经济效益，存在的问题 21世纪是老龄社会，全世界现有老人就超过6亿。全球在65～85岁之间的人群中，平均10%会发生不同程度的AD ，85岁以上的老人中可达到50%。据美国公共健康报目前AD已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的老年人的第四号杀手。国内外的大量研究资料显示十分之一的老人会出现不同程度的痴呆症状，严重威胁着老人们的健康和生活。目前能有效延缓AD的药物屈指可数，研发治疗AD的新的、更有效的药物已经成为亟待解决的问题。他汀类药物除降脂外尚有抗炎、保护内皮、抗氧化应激等多效性功能，其中，抗炎功能比较明确。对阿尔茨海默病患者具有保护作用，但其机理还并不清楚，因此，我们通过本次研究一方面探讨瑞舒伐他汀钙对阿尔茨海默病抗炎损伤的作用，另一方面探讨其可能的作用机理，为阿尔茨海默病的治疗，提高老年人生活质量，为寻找高效的预防和治疗阿尔茨海默病药物提供理论依据。

齐齐哈尔医学院附属第一医院

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