肺癌的发病率和死亡率高居癌症之首，约每5例恶性肿瘤死亡患者中就有1例是肺癌患者。肺腺癌是肺癌中最常见的组织类型，发现时多是晚期已转移而不能手术根治，常对放疗不敏感，化疗是其主要治疗方式。多烯紫杉醇（DTX）是肺腺癌一线或二线化疗的重要临床用药，对原发和复发的肺腺癌疗效确切。但其抑制骨髓导致的粒细胞减少，使患者不能耐受而限制了应用。特别是肺腺癌最易发生骨转移，骨转移的患者生存期短，死亡率高，急需有效的治疗手段，但因多烯紫杉醇骨髓抑制等毒副作用的限制，多烯紫杉醇在骨髓内和（或）骨皮上转移的肺腺癌肿瘤细胞达不到最低治疗浓度，其对肺腺癌骨转移治疗几乎无效。 肺腺癌骨转移治疗手段包括手术、放疗及以二磷酸盐为代表的破骨细胞抑制剂等。因肺腺癌骨转移的患者已经是癌症晚期患者，身体条件差，多难以承受手术。肺腺癌骨转移常为多处转移，放疗只能挑重点部位照射而进行姑息治疗。临床上多采用二磷酸盐为代表的破骨细胞抑制剂治疗肺腺癌骨转移。 手术、放疗及以二磷酸盐代表的破骨细胞抑制剂对因肺腺癌骨转移而导致的骨骼相关事件(SREs)具有一定效果，但均没有显著改善肺腺癌骨转移患者的整体生存期，临床迫切需要新的有效治疗手段。 目前没有针对肺腺癌骨转移的化疗药物上市，分析其主要原因是药物在骨髓内和（或）骨皮上转移的肺腺癌肿瘤细胞达不到最低治疗浓度。药物进入体内后在血流灌注量大的组织器官分布较多，而在血流灌注量少的骨转移肿瘤分布较少，达不到治疗剂量。简单的增大剂量或缩短给药间隔时间又会导致血流灌注量大的组织器官（肝、肾）明显的毒副作用而使患者不能耐受。 以人体内源的人血白蛋白为载体制备的天然聚合物纳米粒具有肿瘤被动靶向能力、无免疫原性、粒径较小（7nm）、可降解、无毒和稳定的优点，最成功的典范是2005年美国FDA批准上市的治疗转移性乳腺癌的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）纳米粒。然而，人血白蛋白包裹的多烯紫杉醇纳米粒（ABI-008）却止步于二期临床试验，分析主要原因可能是多烯紫杉醇脱靶造成的毒性不可耐受。 为了防止多烯紫杉醇这种由于脱靶而造成的毒性，多烯紫杉醇通过氧化还原双响应的化学键偶联。因肿瘤微环境中谷胱甘肽巯基转移酶/ROS浓度较正常组织高，偶联多烯紫杉醇的氧化还原双响应的化学键断开，实现肿瘤组织靶向释药，减少药物脱靶造成的毒性不可耐受。 另外，考虑到考虑到骨靶向和骨髓靶向药物治疗肺腺癌骨转移的局限性，目前还有肺癌肿瘤细胞直接靶向的给药系统研究的报道，但由于静脉给药的药物或（和）负载药物的载体，其随血液循环直接接触的是血管的内皮细胞，而不是肿瘤细胞，药物靶向肿瘤组织首先是要靶向肿瘤血管内皮细胞，直接靶向肺腺癌骨转移肿瘤细胞的给药系统，由于药物的肿瘤血管的外渗是限速步骤，在临床疗效上很难获益。 综上所述，针对药物和负载药物的载体先通过血液循环进行全身分布，药物与负载药物的载体多分布在血流灌注大的组织中，而不是肺腺癌骨转移肿瘤组织中。项目选择在药物载体上偶联肿瘤血管靶向的人体内源物质二十二碳六烯酸，实现药物靶向肺腺癌骨转移肿瘤血管的累积；针对载体和药物的免疫原性而快速被人体网状内皮系统吞噬，且大分子载体扩散出血管能力弱而在肿瘤组织内部累积差。项目选择人体内源的白蛋白负载药物避免了载体和药物快速被人体网状内皮系统吞噬。另外，肺腺癌骨转移的肿瘤细胞会分泌过量的半胱氨酸分泌型蛋白（SPARC），以减少肿瘤细胞与细胞外基质的粘附而增加其转移性。包裹二十二碳六烯酸的人血白蛋白能与半胱氨酸分泌型蛋白结合，导致肿瘤间质中有较高的药物浓度，并通过肿瘤细胞膜上的Gp60等白蛋白受体将白蛋白负载的二十二碳六烯酸转运到肿瘤细胞内，这种被动靶向能够实现对肺腺癌骨转移肿瘤细胞的高摄取率，既一定程度克服了肺腺癌骨转移肿瘤细胞的ABC转运蛋白导致的耐药性，从而增加药物的疗效，又减少对骨髓内造血细胞和免疫细胞等正常细胞的伤害。针对载体负载的药物在血液循环中缓释导致的药物脱靶而造成的毒性，药物再通过氧化还原双响应的化学键偶联，实现肿瘤组织靶向释药，减少药物脱靶造成的毒性不可耐受，且小分子药物的肿瘤组织穿透能力强，有利于药物在肺腺癌骨转移肿瘤组织达到治疗的有效浓度。 制备的二十二碳六烯酸偶联的白蛋白包裹肿瘤环境响应的多烯紫杉醇纳米粒，具有较好的的水溶性、稳定性、肿瘤靶向性、肿瘤组织释药可控性和较低的毒副作用，从而也具有了较强的抗肺癌骨转移作用，具有了进一步开发为抗肺癌骨转移药物的潜在价值。本研究将为肺癌骨转移肿瘤靶向输送系统设计提供新思路，为临床上突破肺癌骨转移治疗瓶颈打下坚实理论与实践基础。

东北林业大学

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