骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。其病理本质是骨髓造血单克隆性、免疫低监视性和转归趋癌性。儿童MDS占儿童血液系统肿瘤的2.0%～7.7%，属于罕见疾病，年发病率为0.1～0.4/10万，中位年龄为6.8岁。参照2016年世界卫生组织（WHO）的诊断和分型标准，将儿童MDS暂定为儿童难治性血细胞减少（RCC）、MDS伴原始细胞增多-1（MDS-EB-1）和MDS伴原始细胞增多-2（MDS-EB-2）三型。MDS的治疗主要有支持、免疫药物、细胞诱导分化剂、DNA甲基转移酶抑制剂、化疗药物和造血干细胞移植（HSCT）等方法，HSCT是治愈MDS的唯一方法。目前，儿童MDS尚无明确、标准的治疗指南。RCC占儿童MDS的50％以上，表现为持续性血细胞减少、骨髓中原始细胞比例<5％、外周血原始细胞比例<2％及病态造血。RCC转为进展性MDS（如MDS-EB型）的中位时间为1.7年，但进展时间差异很大。2008年世界MDS协作组建议，对RCC这一组患者给出了以下三种治疗模式：即临床观察、HSCT和免疫抑制治疗（IST）。但受患儿病情进展快、合适的供者较少、HSCT后并发症多及经济条件的影响，行HSCT的患儿很少；IST也仅适用于部分由T细胞异常而致的MDS患儿，盲目使用IST方法恐有疾病进展或复发的风险。因此，对那些暂时无条件进行HSCT的儿童MDS患者，寻找有效的治疗方案，改善自然病程，减少死亡风险，是现今的研究热点。现代中医称MDS为“髓毒劳”，基本病机为素体正虚，感受邪毒，邪毒伏髓，因毒致瘀，毒瘀搏结，气血生化失常。临床证候可见倦怠乏力，或嗜睡懒言，或头晕心悸，口淡纳差，面色苍白或黄，或伴有出血、外感、积聚等。舌质淡或质黯有瘀点，苔薄白或黄或厚腻，脉细或滑。本病证属本虚标实、或虚实并见，既有气、血、阴、阳之虚证，又可见血瘀、痰阻、邪毒内蕴的实证，故我们在治疗本病时，应将清热解毒、活血化瘀、扶正补虚贯穿始终，认为邪毒得去、瘀血得化、正虚则复。三氧化二砷（As2O3）是中药砒霜的主要成分，是清热解毒、以毒攻毒中药的代表药物之一，可通过影响癌基因、抑癌基因的表达、去异常甲基化和改变细胞内氧化还原状态等途径，影响血液系统肿瘤细胞生长周期、诱导肿瘤细胞分化和凋亡，而维A酸（ATRA）有很强的诱导分化肿瘤细胞的作用，二者具有协同作用，从而增加靶细胞的敏感性，同时也可以避免交叉耐药。由As2O3组成的亚砷酸注射液（ATO）和ATRA联合诱导方案是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）公认的靶向治疗方案。在我国，低剂量ATO/ATRA的诱导缓解方案可见于治疗成人MDS的临床观察，尚无针对儿童MDS的临床研究。十年间，在我们收治的58例儿童MDS患者中，RCC型占77.59%（45/58），我们曾经对其中的16例RCC患儿使用了IST或/和雄性激素（达那唑或司坦唑醇）治疗，其近期有效率仅为25%（4/16），有效的4例患儿均在10个月内失访。从2009年开始，我们通过开放的临床试验，进行了低剂量ATO/ATRA诱导方案治疗儿童MDS的临床试验。我们通过开放的临床试验，进行低剂量ATO/ATRA诱导方案治疗儿童MDS的临床观察，通过改善MDS患儿的自然病程和生存质量进行临床疗效学评价,同时，试图通过检测HLA-DR15基因、p15INK4B基因表达及甲基化水平和WT1基因表达，探讨该方案有效的药效学机制，为寻找新的、有效的针对儿童MDS的治疗方案及增加ATO/ATRA新的适应症奠定了基础。儿童MDS属于罕见疾病，病程相对短，病情进展快，白血病转化率高，死亡风险极高。目前，儿童MDS尚无明确、标准的治疗指南，HSCT是治愈儿童MDS的唯一方法。三氧化二砷是中药砒霜的主要成分，是清热解毒、以毒攻毒中药的代表药物之一，可通过影响癌基因、抑癌基因的表达、去异常甲基化和改变细胞内氧化还原状态等途径，影响血液系统肿瘤细胞生长周期、诱导肿瘤细胞分化和凋亡，ATRA有很强的诱导分化肿瘤细胞的作用，二者具有协同作用，从而增加靶细胞的敏感性，同时也可以避免交叉耐药。我们将低剂量ATO/ATRA诱导治疗的方法用于儿童MDS，属于国内首次应用，本方案改善了那些暂时不能进行HSCT的MDS患儿的自然病程和生存质量，减轻了儿童MDS患者家长的经济负担和社会医疗保险的经费支出，为将来可能HSCT创造了条件，以期达到最终治愈MDS的目的。本方案良好的近期临床疗效和安全性，通过检测患儿骨髓细胞WT1基因、HLA-DR15基因、p15INK4B基因表达及甲基化水平，可能为增加该方案新的适应症、儿童MDS新的治疗方法、寻找本方案新的作用靶点及为儿童MDS病情评估和选择分层治疗奠定基础。儿童MDS是一种血液系统罕见的肿瘤性疾病，死亡风险极高。低剂量ATO/ATRA诱导治疗儿童MDS，为我院首次应用，且已经应用了十余年，本方案改善了那些暂时不能进行HSCT的MDS患儿的自然病程和生存质量，具有良好的近期临床疗效和安全性，减少了感染及输注血液制品的依赖，减少了1.5万元/人均/年的医疗支出，同时检测患儿骨髓细胞WT1基因、HLA-DR15基因、p15INK4B基因表达及甲基化水平，可能为增加ATO/ATRA诱导方案新的适应症、儿童MDS新的治疗方法、寻找本方案新的作用靶点及为儿童MDS病情评估和选择分层治疗奠定基础。在使用低剂量亚砷酸/维A酸诱导方案治疗儿童MDS的十年中，其良好的近期临床疗效和安全性，是我们进一步进行临床及药效学研究的依据，可为增加该方案新的适应症、寻找儿童MDS新的、有效且安全、独特的治疗方法奠定了坚实基础。目前，经哈尔滨市第一医院评审并推荐，已成功获得了2016年度黑龙江省中医药科学技术奖一等奖（证书编号2016-1-01）、2016年度黑龙江省医疗卫生新技术应用奖二等奖（证书编号20160400-1）和2016年度哈尔滨市医疗卫生新技术引进应用奖一等奖（证书编号201612-1）。在课题“WT1基因在亚砷酸/维A酸治疗儿童骨髓增生异常综合征中的应用”研究中，我们的分析结果显示高危及以上患儿WT1基因过表达率明显高于低危及以下患儿，不良或复杂核型患儿WT1基因过表达率明显高于正常核型患儿，WT1基因的过表达可能与MDS患儿的高危险程度及不良的骨髓细胞染色体核型有关，我们通过动态监测儿童MDS患者的骨髓细胞WT1基因，旨在为分层诊治儿童MDS及临床疗效监测提供可靠的依据，改善儿童MDS患者的生存质量、降低死亡风险，为适时进行造血干细胞移植创造条件，以达到最终治愈MDS的目的，以期在黑龙江省内或全国同行推广应用。儿童MDS疾病进展快，死亡风险高，尚无明确、标准的治疗指南。我们在使用低剂量亚砷酸/维A酸诱导方案治疗儿童MDS的七年中，使89.47%（17/19）的暂时不能进行HSCT的儿童MDS患者受益，改善了自然病程，提高了生存质量，降低了MDS患儿的感染几率，减少了MDS患儿对输注血液制品（红细胞悬液和机采血小板浓缩制剂）的依赖，继而减少了1.5万元/人均/年的治疗费用，减轻了儿童MDS患者家长的经济负担和社会医疗保险的经费支出，为将来可能HSCT创造了条件，以期达到最终治愈MDS的目的。我们同时检测患儿骨髓细胞WT1基因、HLA-DR15基因、p15INK4B基因表达及甲基化水平，可能为增加ATO/ATRA诱导方案新的适应症、儿童MDS新的治疗方法、寻找本方案新的作用靶点及为儿童MDS病情评估和选择分层治疗奠定基础。

哈尔滨市第一医院

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