本研究成果的背景：本研究成果，基于对神经系统免疫性疾病的长期丰富的临床经验、扎实的基础研究、以及对理论前沿的掌握。成果完成主要负责人-付锦教授，长期致力于神经系统免疫性疾病的临床工作及基础研究。在启动本研究前，已作为课题负责人承担神经系统免疫性疾病方向的国家级自然科学基金1项（《多发性硬化Th17和Treg细胞失衡的miRNA调控机制研究》，项目号：81070964），神经系统免疫性疾病方向省级基金5项，包括：黑龙江省自然基金项目《一氧化氮供体对实验性重症肌无力的作用研究》，项目编号D00-08；黑龙江省教育厅科学技术研究项目《miRNA在多发性硬化发病中的作用及对Th17和Treg细胞失衡的调节机制》，项目编号12511253；黑龙江省自然基金项目《MS特异性microRNA对Th17和Treg细胞的作用》，项目编号D201108等。研究团队在多年的诊疗中与多发性硬化患者建立良好的随访关系，建立大型多发性硬化患者随访平台和信息库，已收集MS 病例超过300例，为研究样本来源提供充分支持。本研究成果的理论基础：多发性硬化是一类经典的神经系统自身免疫性疾病，有较高的复发率、致残率，是青中年残疾的重要病因，严重影响患者的生活质量，并为家庭、社会带来沉重的负担，但是由于其病因及发病机制尚未阐明，在临床上仍不能治愈。既往研究证明多发性硬化的发病是遗传因素与表观遗传因素共同作用的结果，其中，由T淋巴细胞介导的细胞免疫的紊乱，尤其是促进发病Th17细胞亚群和调节性Treg细胞亚群的失衡，起到了关键的致病效应。但是，由于研究理论基础的缺乏，目前尚缺乏针对性强的靶向治疗。我们率先提出：miRNA可能靶向作用于T淋巴细胞关键的转录因子，参与Th17/Treg细胞亚群的调控，引起Th17/Treg细胞功能的失衡，进而促进了多发性硬化的发生发展。我们于2011.01~2011.12开展并顺利完成了国家自然科学基金项目《多发性硬化Th17和Treg细胞失衡的miRNA调控机制研究》（项目号：81070964）。通过研究，证明：多发性硬化患者淋巴细胞中表达的miRNA与健康对照存在显著的表达差异，可能引起淋巴细胞的多种重要生理功能的调控异常；而miRNA的表达异常对Th17和Treg细胞的形成、分化的调控更能够直接、显著地影响多发性硬化的发病，可能是导致多发性硬化发病的关键机制。因此，基于该研究结果，我们进一步提出：异常表达的miRNA靶向作用于Th17和Treg细胞的关键转录因子，影响Th17和Treg细胞的形成、分化，从而促进多发性硬化的发生发展。以此为理论基础，我们承担并顺利完成国家自然科学基金面上项目《多发性硬化相关miRNA和靶基因鉴定及其对Th17和Treg细胞生成及分化的作用》（项目号：81171120，2012.01~2015.12）。在该课题的研究中，我们（1）揭示了多发性硬化患者淋巴细胞中miRNA的表达谱，鉴定并验证了多发性硬化淋巴细胞中显著异常表达的数十种miRNA；（2）通过生物信息学预测异常表的miRNA对Th17/Treg形成和分化中的靶基因，并通过分子生物实验方法验证了miRNA的靶向调控作用；（3）建立了多发性硬化的动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎，证明了小鼠体内miRNA的异常表达对自身免疫性炎症的影响，进一步证明了miRNA在多发性硬化发病中的作用。通过该课题的研究，目前已发表SCI收录论文5篇：（1）Yang D, Wang WZ, Zhang XM, Yue H, Li B, Lin L, Fu J*. MicroRNA expression aberration in Chinese patients with relapsing remitting multiple sclerosis[J]. Journal of molecular neuroscience.2014, 52(1):131-137.（2）Yang D, Ji HF, Zhang XM, Yue H, Lin L, Ma YY, Huang XN, Fu J*, Wang WZ. Protective effect of cytosolic phospholipase A2 inhibition against inflammation and degeneration by promoting regulatory T cells in rats with experimental autoimmune encephalomyelitis[J].Mediators of inflammation,2014:890139.（3）Li FF, Zhu XD, Yan P, Jin MH, Yue H, Zhang Q, Fu J*, Liu SL. Characterization of variations in IL23A and IL23R genes: possible roles in multiple sclerosis and other neuroinflammatory demyelinating diseases. Aging (Albany NY). 2016 Nov 26.;8(11):2734-2746.（4）Huang XN, Wang WZ, Fu J. Wang HB. The Relationship Between Aquaporin-4 Expression and Blood-Brain and Spinal Cord Barrier Permeability Following Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in the Rat[J]. Anat Rec (Hoboken). 2011 Jan,294(1):46-54.等。并已发表核心期刊收录论文包括：王毅飞，付锦. 多发性硬化的表观遗传学研究进展. 中华神经科杂志.2014, 47(5):1-3；等共14篇，并培养博士研究生2名，硕士研究生10名，顺利完成该课题的计划任务。该研究成果为多发性硬化的病因研究、靶向治疗提供了新的理论依据，推动了多发性硬化诊疗的进步和完善，具有广泛的应用前景、较大的学术影响和重要的研究价值。

哈尔滨医科大学附属第二医院

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