人口老龄化已成为当今世界的一个突出的社会问题，截至2008 年底，我国也已进入了老年型国家的行列。老年性疾病作为目前主要的发病种类和死亡原因越来越引起世界医疗界的关注，尤其以与年龄密切相关的缺血性心脏病为著。目前针对缺血性心脏病的治疗，国际公认并应用于临床的三大主要治疗措施包括药物治疗、介入治疗和外科手术治疗，这三种治疗方式已经在一定程度上提高了缺血性心脏病患者的生存质量。然而，在过去的20年中，缺血性心脏病患者，尤其是老年缺血性心脏病患者的发病率及死亡数量始终没有下降。 细胞移植治疗缺血性心脏疾病一直是心血管研究领域的热点问题。MSCs以其具有多分化潜能，获取容易，易于体外培养，便于自体取材移植等优势，已经成为细胞移植治疗缺血性心脏病的首选种子细胞。大量的临床前研究显示，MSCs移植可以通过对缺血区域坏死组织进行细胞补充；促进受损区域的血管再生；抑制受损区域的组织重构；刺激旁分泌促进循环内皮祖细胞及干细胞向受损组织趋化以促进组织愈合等机制完成对缺血性心脏疾病的有效治疗。在临床前实验的基础上，近十余年，人们开展了大量的临床实验，以验证MSCs对缺血性心脏病的临床治疗效果及安全性。然而，遗憾的是MSCs移植治疗在临床前动物实验中观察到的明显疗效在临床上并不能完全复制。这一度使细胞移植疗法的有效性受到了质疑！研究显示，影响MSCs移植治疗临床与临床前动物实验结果不符的原因很多，包括临床患者多合并高血压、糖尿病等疾病，临床患者可能合并吸烟、酗酒等不良生活习惯以及临床患者病情及病史的多样性等，但是，研究者率先提出年龄可能是限制细胞移植治疗效果最重要的原因之一。 临床前实验应用的实验动物主要是健康的年轻动物，而临床缺血性心脏疾病的患者大部分均为老年患者。自体MSCs细胞移植的供体细胞及受体的衰老状态均可能显著影响细胞移植的治疗效果。研究者抓住影响细胞移植治疗效果的瓶颈问题，系统全面的验证了供体细胞的衰老对细胞移植治疗效果的影响及机制 ，并尝试通过优化衰老的供体细胞以改善细胞移植的治疗效果。该成果为改善细胞移植治疗效果提供了有效的新方法，为临床治疗提供了重要的实验依据。 研究者首先通过体内及体外实验，系统全面的验证了年轻及年老MSCs功能的差异。结果显示无论从增殖、分化能力，对缺血缺氧的耐受能力以及干细胞特性的保留，年轻MSCs均较老年MSCs明显优越。同时，应用年轻MSCs对缺血性心脏疾病进行细胞移植治疗，在对抑制缺血后心室重构、促进梗死区新生血管形成以及心功能的改善作用等方面均明显优于应用老年MSCs。自此，全面验证了供体细胞的衰老，是影响MSCs移植治疗缺血性心脏疾病效果的重要因素。 基于以上研究结果，研究者尝试通过多种方法对老年MSCs进行年轻化处理，以改善老年MSCs的衰老状态，提高其对组织的修复能力。 首先，研究者成功的应用基因转染的方式改善了老年MSCs的多种功能。通过TIMP-3 或VEGF基因的转染，成功的改善了老年MSCs抑制心室重构及促进新生血管形成的能力，并显著提高了老年MSCs移植对缺血性心脏疾病的治疗效果，使缺血后的心脏功能及梗死面积几乎接近年轻MSCs治疗后的结果。研究者进一步应用SIRT3基因希望全面改善老年MSCs的衰老状态，结果显示SIRT3基因转染，确实能够显著提高老年MSCs抗缺血再灌注损伤及抗凋亡的能力。也就是说，通过基因转染的方式能够完成对衰老种子细胞功能的改善，提高细胞移植对缺血性心脏疾病的治疗效果。 另外，除了基因转染的方式，研究者亦将老年种子细胞的年轻化与组织工程相结合。创造性的发明了VEGF及bFGF两种细胞因子共价结合的胶原补片，将老年人MSCs种植于该种补片上，能够显著提高老年MSCs的增殖能力，并在基因层面上彻底逆转老年MSCs衰老基因的表达，从而达到种植老年种子细胞的彻底年轻化，应用种植了老年MSCs的细胞因子优化组织补片对心梗后梗死区进行修补，能够显著提高梗死后心脏的功能，其效果几乎与年轻细胞接近。 该研究成果，针对影响细胞移植治疗效果的关键问题，进行了系统深入的研究，并找到了改善种子细胞衰老状态的多种方法，解决了细胞移植治疗临床应用的瓶颈问题。 本研究目前已经发表各类研究论文26篇，其SCI收录8篇（最高影响因子14.086，累计影响因子44.638），国家核心期刊10篇，省级期刊8篇；发表会议论文31篇，其中国际会议论文13篇，国家级会议论文18篇，并于2012-2013 年在美国（AHA）、加拿大（CCS）心血管国际会议以及北美地区华人生物科学家协会年会上分别获得三项研究奖励第一名。达到了国际先进，国内领先的水平。本研究的实施过程中已经培养博士研究生8人，硕士研究生6人，并且均已经顺利毕业。 成果的深入研究将由小动物实验向临床前大动物实验推进，从而为进一步临床转化提供坚实的理论依据及实验基础。因此本研究的进一步推进将拥有广阔的应用前景、良好的社会效益和丰厚的经济效益。

哈尔滨医科大学附属第二医院

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