内源小分子代谢物浓度水平的变化为恶性肿瘤诊断和化疗敏感标志物的研究提供了丰富的信息。通过代谢组数据，可以研究机体在外界刺激或基因改变的影响下随时间变化的代谢模式特征，辨识和解析被研究对象的生理和病理状态。为此本研究采用一种基于随机森林（RF）和网络解卷积优化算法的网络构建方法，建立宫颈癌早期诊断及化疗敏感性的血浆代谢物的相关网络，并对其进行生物学解释，确定宫颈癌早期诊断及化疗敏感性的血浆生物标志物和相关代谢通路。宫颈癌早期诊断血浆代谢组学研究结果表明宫颈癌与卵巢癌、正常对照之间存在代谢模式差异，经单变量和PLS-DA分析筛选后确定了正负离子模式下共计382个差异变量，经过进一步的数据库查找和二级物质鉴定，确定了其中35种差异代谢物。本研究利用已经确定的35种差异代谢物为基础，利用本文提出网络构建方法建立了代谢网络，并通过数据库信息和文献报道确定了网络的合理性。本研究推测出的宫颈癌代谢相关网络，其中部分关系已经确定证明了该方法的有效性，其余未知的代谢通路和功能需通过生物学实验进一步验证。宫颈癌化疗敏感性血浆代谢组学研究结果表明敏感患者、中度敏感患者与轻度敏感患者之间具有明显的代谢模式差异，经单变量和PLS-DA分析筛选后确定了正模式下10个差异代谢物。基于本文提出的方法 构建的代谢网络经文献报道验证具有合理性，为宫颈癌化疗敏感性机制研究及个体化治疗提供了参考依据。基于血浆代谢组学能够准确地区分宫颈癌与卵巢癌/正常对照，宫颈癌患者的血浆中代谢物相关网络提示其代谢通路变化，其发病可能与脂类代谢、色氨酸代谢、氨基酸代谢等密切相关。另外,?基于血浆代谢组学能够区分宫颈癌化疗敏感与非敏感患者，其血浆代谢物的变化提示宫颈癌化疗敏感性与氨基酸代谢、脂类代谢及二肽代谢等紧密相关，为鉴定宫颈癌新辅助化疗敏感性标记物及宫颈癌的个体化治疗提供了 线索及依据。本项目已获得了一系列研究成果，已发表SCI收录论文3篇。 1）在本项研究中，首次将代谢组学方法应用于宫颈癌新辅助化疗敏感性患者。通过使用 UPLC-QTOF 发现了 10 种差异代谢物，并且使用两种代谢物能够达到令人满意的预测效果。 通过多变量分析调整了人口学特征变量以及临床病理学特征发现这两种代谢物仍然是宫颈癌化疗敏感性的预测因子。 因此本项研究为宫颈癌化疗敏感性预测研究提供了依据， 同时也为生物医学工作者对于宫颈癌化疗敏感性的机制研究提供了信息基础。 （2）从本研究构建的网络中发现了脂类代谢（PE→PLE）的代谢关系，这种关系与文献中的报道一致。PE 类的物质经过酶代谢产生 PLE，但是这种代谢过程与宫颈癌的发生不同，这种代谢更多提示的是脂类中的特定 PE 类物质的变化，提示 PE 类物质在宫颈癌个体化治疗中可能发挥作用。 （3）本研究发现宫颈癌新辅助化疗病人体内氨基酸代谢紊乱和色氨酸代谢紊乱 ，亲其中色氨酸作为一种必需氨基酸在肿瘤或者炎症的微环境中分解，在癌症细胞中，免疫细胞产生微环境用于抑制 T 细胞，这个过程分解色氨酸，这也解释在本研究中色氨酸水平的减低。色氨酸的分解主要是通过炎症介导，这可能是由于限制过多免疫反应的内源性机制，因此呈现出了免疫病理状态。有研究表明色氨酸分解可以促进肿瘤细胞的增长， 因此这种氨基酸谱的改变可能会加速糖代谢增加肝脏合成蛋白。 以上发现为宫颈癌新辅助化疗敏感性机制提供了新的线索。

哈尔滨医科大学附属第三医院

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