1.课题来源与背景：大肠癌（CRC）是起源于大肠上皮组织的恶性肿瘤，包括结肠癌、直肠癌和肛管癌，是最为常见的恶性肿瘤之一。随着高蛋白、高脂肪、低纤维的饮食习惯以及抽烟、饮酒、超重等诱因，每年全球新增病例约100 万，至少有50 万患者因其死亡，这一疾病日益严重地威胁着人们的身心健康。 在过去的10 年中，随着分子生物学和细胞生物学的发展，对CRC 的形成及发展机制有了更加深入的了解和认识。广大学者现一致认为表皮生长因子受体（EGFR）所介导的下游信号传导通路与CRC 的发生、发展密切相关。 2.研究目的与意义：针对EGFR的靶向药物西妥昔单抗（C225），它可以阻止EGFR与其配体的结合，阻断受体的二聚体化，抑制下游分子信号传导通路的激活，从而影响与肿瘤生长和转移相关的细胞功能 。尽管抗EGFR的靶点是EGFR，但EGFR自身变异并不能很好地预测临床疗效，而EGFR依赖的两条信号通路的分子变异对临床疗效的预测可能更具指导意义。当KRAS基因发生突变，可不依赖其上游的EGFR发生自身磷酸化而持续处于激活状态，因此突变型KRAS基因患者使用抗EGFR药物治疗无效 ，但野生型KRAS患者接受抗EGFR单抗治疗的有效率仅约50%，提示除KRAS基因外，EGFR信号转导通路的其他下游基因如BRAF、PIK3CA等也可影响抗EGFR单抗的疗效。其中，PI3K-PTEN-AKt信号通路在决定对抗EGFR的治疗反应上起着关键的作用 。 2012 年NCCN指南中一个最重大的变更是在KRAS野生型晚期结直肠癌病人的解救化疗和新辅助化疗中FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶）联合C225的方案被剔除。这一结果主要是由于近期COIN 和NORDIC VII 研究结果均提示C225不能在FOLFOX 的基础上进一步延长生存期。 因此，我们应该对EGFR信号通路中的其他下游因子/通路在抗EGFR治疗中的作用重新进行认识，尤其是PI3K-PTEN-AKt信号通路的作用，如果KRAS野生型抗EGFR治疗无效的患者，是由于PI3K-PTEN-AKt信号通路的激活所致，那么，寻找抑制PI3K-PTEN-AKt信号通路的药物将具有重要的临床价值。 3.主要论点与论据：EGFR 是细胞表面一个生长因子受体，人体正常细胞表面都存在，只是在某些肿瘤细胞，EGFR的表达高(既量多于正常细胞的量) 或出现突变，增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡。EGFR 在肿瘤中的高表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起着重要作用的特点，使EGFR 成为理想的肿瘤诊断和治疗的靶点。那么EGFR是怎么工作的呢？肿瘤产生许多能够刺激其生长的因子，有些我们叫表皮生长因子(如EGF)，与EGFR受体结合后使其活化，EGFR 活化后主要通过两条途径将信号传递至细胞核，一条是RAS→RAF→MEK→MAPK途径；另一条是PI3K/PTEN→AKt→mTOR途径；当信号传导至细胞核后，引起核内基因转录水平的增加，产生细胞增殖、血管新生、抗化疗、抗凋亡、转化、转移等生理生化反应。 4.创见与创新：苦参碱通过使AKt通路失活抑制大肠LoVo细胞增殖及诱导其凋亡；苦参碱可上调PTEN基因表达，明显抑制LoVo细胞增殖、迁移、侵袭及诱导细胞凋亡与PI3K-AKt信号通路有关。 5.社会经济效益，存在的问题：苦参碱诱导大肠癌细胞凋亡作用的研究仅限于体外，本实验首次应用基因转染等技术，对苦参碱诱导体内大肠癌细胞凋亡的作用通路进行研究。 6.历年获奖情况：暂无

哈尔滨医科大学附属第四医院

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