本团队设计新型EGFR抑制剂的初衷是合成新型PET分子成像探针的前体药物，用来在非小细胞肺癌的临床前模型和临床受试者身上对EGFR突变状态进行特异性成像。通过在喹唑啉环上的第7位点上增加4个聚乙二醇（PEG）链，降低了喹唑啉类药物的脂溶性，同时提高了其稳定性和溶解度，从而找到了最佳的体内靶向平衡点和药代动力学特征。我们团队之前合成的放射性药物18F-MPG为一种新型PET成像探针，是在与F-MPG和H-MPG结构相似的甲苯磺酸盐前体药物T-MPG基础上，通过直接的亲核取代反应进行一步法进行18F放射标记过程得到的。小鼠模型和临床试验结果均证实了18F-MPG对突变EGFR的高选择性和喹唑啉环延伸结构的有效性。本文的主要目的是检测非放射性的F-MPG和末端羟基的H-MPG的抗肿瘤活性和肝毒性等毒副作用。 本项目通过在商品化的小分子酪氨酸激酶抑制剂PD153035的第7位点上增加4个聚乙二醇（PEG），得到新药F-MPG和H-MPG，来提高其水溶性，降低肝脏首过清除率，提高局部药物浓度。本项目主要是通过MTT实验检测新药F-MPG和H-MPG的IC50验证了其优越的抗肿瘤效果，然后检测两种新药对非小细胞肺癌细胞系凋亡、周期和迁移的影响，并且通过Western blot实验检测其分子通路为EGFR通路，验证了其分子机制，最后通过体内实验，证明了其抗肿瘤效果突出，应用18F-FDG分子影像手段监测其治疗疗效优越并检测其肝毒性明显降低，安全性好，为之后应用于临床奠定了基础。因此，本课题阐明了新药的分子机制并监测其治疗疗效，能够为非小细胞肺癌的新药研发提供新思路，将成为临床的迫切需求，并且对提高国人的健康水平具有重要意义。

哈尔滨医科大学附属第四医院

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