急性早幼粒细胞白血病（APL）是白血病中最凶险的一型，亚砷酸注射液（As2O3）是我国自主研发对APL疗效显著的国家二类新药，临床应用中，部分患者疗效不佳或出现严重毒副反应，增加了死亡率，限制了其临床应用。如何改善其疗效、降低毒副作用、降低死亡率，实现个体化治疗是当前亟待解决的问题。 As2O3（溶于水为AsIII）在砷甲基转移酶（As3MT）催化下，可生成三价一甲基砷酸（MMAⅢ）、五价一甲基砷酸（MMAⅤ）、三价二甲基砷酸（DMAⅢ）和五价二甲基砷酸（DMAⅤ），AsIII和AsⅤ可通过还原氧化而相互转化。不同形态的砷化物的毒性差异显著，砷化物的毒性与其在存在形式（形态）息息相关，对体内砷及其代谢产物浓度进行检测，为用药方案调整依据，实现个体化用药意义重大。As3MT是砷代谢的重要酶，目前，其基因多态性与砷代谢的关系已经成为新的研究热点。 该项目结合体内砷及其代谢产物检测研究，对As3MT的基因多态性情况进行深入研究，探讨其对治疗APL中的代谢及疗效影响，这在预测毒副反应、制定个体化用药方案、进而提高治疗效果等方面发挥重要作用，对APL临床精准治疗、提高As2O3对APL患者的疗效、降低其毒副作用、提高APL临床治愈率等，具有重大临床意义。 该项目解决了体内AsV、AsIII、MMAV、MMAIII、DMAV、DMAIII等各形态砷化物在生物样本中含量低、不稳定、分离困难等技术难题，建立有效前处理方法，利用HPLC-HG-AFS及HPLC-ICP-MS技术，建立了适用于不同生物样本（血浆、尿液、粒细胞、红细胞、脑脊液、羊水、组织等）中砷及其代谢产物检测方法，并应用于临床。探讨了As2O3治疗的APL患者体内各形态砷化物浓度特征及分布规律等，开展了药动学研究，阐明了持续慢点法As2O3毒副性作用小，疗效更佳的原因，为APL的治疗提供了一种优秀的替代方案。发现了CVVHD时砷代谢特征，并提出个体化用药建议。明确了联合应用甘露醇治疗APL时对脑脊液中砷化物浓度、分布及穿透率的影响，证实了甘露醇可显著提高砷化物脑脊液穿透率，改善脑白血病治疗效果。明确了肾损伤对砷甲基化代谢、砷及其代谢产物暴露量及毒副反应的影响，该类患者用药剂量调整方案。阐明了各种临床因素对APL患者体内砷代谢的影响，发现了砷化物水平与分布对疗效的预测作用。探究了体内砷化物水平及分布与毒副作用的相关性，并发现了与血红蛋白结合的砷化物形态及结合位点，评估大鼠口服As2O3后血液和肝、肾等组织中砷代谢物的累积与毒性，为后续阐明毒副作用机制研究奠定基础。 检测分析APL患者血液及尿液中砷代谢产物的浓度及其比例关系的差异，并结合PCR以及Sanger基因测序等药物基因组学技术，证明了患者体内As3MT基因多态性可导致砷甲基化代谢能力差异，进而影响As2O3疗效和毒副作用的发生。As3MT14215(rs3740390)CT+TT，35991(rs10748835) AA+35587(rs11191453) TC+CC基因型携带的患者尿中具有更高的二甲基砷酸占比(DMA%)，而14215(rs3740390)CC基因型携带者DMA%和SMI明显偏低，ALT和AST水平显著升高，肝损伤发生率高；As2O3治疗APL患者血中砷代谢产物与As3MT基因多态性显著相关，As3MT 14215(rs3740390) CC基因型携带的患者对于无机砷（AsV、AsIII）的甲基化代谢能力差，且高白细胞血症的发生率高。通过对患者As3MT基因位点检测，可提前预测患者应用亚砷酸治疗过程中肝脏损伤、高白细胞血症等毒副反应及相应并发症的发生情况，为提前药物干预及亚砷酸剂量的调整等个体化治疗方案的制定提供科学依据。发明As3MT基因检测试剂盒，结合砷及其代谢产物检测与As3MT基因多态性检测，预测疗效及毒副作用，提前用药干预、制定或调整As2O3个体化用药方案，实现了As2O3精准药物治疗，有效改善了疗效、降低了毒副作用及患者死亡率。 亚砷酸（As2O3）注射液以其确切的疗效造福了国内患者，其也必将进军国际医药市场，对其深入研究，增加其国际竞争力，可产生巨大的经济效益，促进地方经济建设。自1971年亚砷酸注射液在牵头单位诞生，其临床应用中已经走过50年的历史，对As2O3研究也逐渐成为了血液肿瘤乃至其他肿瘤治疗领域的研究热点。以临床应用为导向，进行As2O3代谢研究，改善As2O3的疗效、降低毒副作用及死亡率，实现个体化治疗，为新药研发提供依据，有望在APL乃至整个白血病治疗领域实现向治疗，造福白血病患者，社会意义重大。 完成结题报告1篇，发表SCI论文17篇，申报国家发明专利3项，获得省卫健委及大学医疗新技术应用奖一等奖共2项，培养硕士研究生6名。

哈尔滨医科大学附属第一医院

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