1.课题来源与背景 本项目属医学领域心血管内科专业。课题来源黑龙江省教育厅面上项目。 心力衰竭是心血管疾病的共同终点，是一个重要的临床和公共健康问题。心衰是一个复杂的循环和神经激素反应的症候群。心衰伴有明显的合成代谢和分解代谢失衡，表现为分解代谢激素增加和合成代谢激素缺乏。这种激素紊乱是不良预后的征兆，并促成了显著的临床症状。雄激素-睾酮水平在心衰中尤其的低，它是心衰独立的不良预后因子。大约1/4中等程度的心衰男患存在睾酮缺乏的证据。严重心衰能够引起肌肉消瘦和乏力，表明这不仅是心脏的疾病，而是多系统的效应，而且心衰的许多症状如呼吸困难和乏力是由于肌肉功能异常，能量动员受损和最终无脂肪肌肉质量丢失造成的。正是由于心衰的这些特点与单纯的睾酮缺乏直观上相似，睾酮作为心衰辅助治疗的假说才被首次提出。 2.研究目的和意义 心力衰竭是多种激素和代谢缺乏综合征。心衰时，多种激素和代谢性信号分子表达减少，如生长激素，甲状腺素，合成性类固醇激素及胰岛素样生长因子，睾酮水平在心衰中尤其的低，是心衰独立的不良预后因子。多项研究提示睾酮可通过诸多非心脏因素对心衰发挥有益作用，改善心脏重构和心功能，但目前睾酮对心衰作用于心肌的具体分子机制仍不清楚，本课题为阐述睾酮替代治疗能否通过钙离子调控通路，调节心衰时心功能进行研究，为睾酮在心衰中的替代治疗提供重要的理论依据。 3.技术原理及性能指标 将心梗模型分为⑴对照组⑵假去势＋心梗心衰＋安慰剂组⑶去势＋心梗心衰＋安慰剂组⑷去势＋心梗心衰＋生理剂量睾酮组⑸去势＋心梗心衰＋生理剂量睾酮＋氟他胺(雄激素拮抗剂)组。 将心衰模型分为⑴对照组⑵阿霉素心衰＋假去势＋安慰剂组⑶阿霉素心衰＋去势＋安慰剂组⑷阿霉素心衰＋去势＋生理剂量睾酮组⑸阿霉素心衰＋去势＋生理剂量睾酮＋氟他胺组。 主要研究内容 (1)研究睾酮替代治疗对心肌梗死大鼠线粒体功能及心功能的影响； (2)研究睾酮替代治疗对心梗后心肌代谢重构及心功能的影响； (3)研究睾酮替代治疗对阿霉素诱导的心衰大鼠β肾上腺素能信号系统及心功能的作用。 主要创新性结果 (1)去势组大鼠线粒体和心肌损伤加重，ATP降低，心肌细胞凋亡，心功能受损，线粒体融合蛋白（MFN2）下调， 分裂蛋白（DRP1）上调，睾酮补充治疗可逆转，还能增加一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）对过氧化物酶增殖活化受体?辅助激活因子PGC1A的活化。 (2)过氧化物酶增殖活化受体（PPAR）α在去势大鼠缺血心肌中表达减少，脂肪酸代谢相关基因（CD36,mCPT-1,MCAD）及葡萄糖转运体（GLUT)-4mRNA 表达降低，伴随ATP降低，心肌细胞凋亡和纤维化程度增加，心功能受损。睾酮替代治疗可逆转。 (3)睾酮替代治疗上调去势合并阿霉素诱导心衰大鼠β2受体，GS,GI2和Bcl-2蛋白表达，下调β3，GI3和GRK2表达，改善心衰大鼠的心功能。 主要结论 (1)睾酮替代治疗可部分通过AMPK-PGC1A通路，调节线粒体分裂融合，减少线粒体功能障碍及心肌细胞凋亡； (2)睾酮替代治疗还可通过上调PPARα，调节脂肪酸及葡萄糖代谢，增加ATP含量，改善心梗后心肌代谢重构，保护心功能； (3)睾酮替代治疗可上调去势合并阿霉素诱导心衰大鼠β2受体，下调β3受体，减轻心肌凋亡和纤维化，改善心功能。 4.技术创造性与先进性 课题组采用采用心梗及心衰大鼠模型，证实睾酮替代治疗可减少线粒体功能障碍，改善心肌代谢重构，调节心衰大鼠心脏β肾上腺素能系统，减轻心肌凋亡，改善心功能，因此睾酮可能对雄激素缺乏的男性心衰患者发挥有益的保护作用。本课题为心衰的防治提供新的思路和理论依据，具有良好的推广应用前景。该课题总体水平达到国内领先，并发表SCI论文3篇，填补了国内外空白。 5.技术的成熟程度，适用范围和安全性 心衰是多种心血管疾病的终末阶段，是多种激素和代谢缺乏综合征，睾酮水平降低是心衰独立的不良预后因子。临床观察证实我国慢性心衰男患多伴雄激素水平缺乏，临床广泛开展男性心衰患者雄激素水平检测，安全性较高，适合广大医院应用，进而对其进行危险分层，有利于指导心衰的预后及治疗，降低严重并发症的发生率，具有良好的推广应用前景。 6.应用情况及存在的问题 临床过程中广泛开展男性心衰患者雄激素水平检测，并对其进行危险分层，有利于指导心衰的预后及治疗，降低严重并发症的发生率，降低了经济负担，节约了医疗资源，具有良好的推广应用前景。但生理剂量睾酮的补充需按照个体化原则进行，并应严密监测患者心脏指标以外的其他系统的改变，如肌力量，肌肉质量和脂肪质量等，以确保心衰症状及预后的改善，并降低睾酮过量带来的副作用。 7.历年获奖情况 无

哈尔滨医科大学附属第一医院

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