①课题来源与背景: 课题来源于国家自然科学基金面上项目资助（项目批准号：81572276；项目名称：EHD1调控突变型EGFR胞吞转运参与肺腺癌EGFR-TKI耐药的机制，57万元，状态：已结题）。 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可显著延长EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，但最终所有患者都会发生耐药。然而，获得性耐药的潜在机制仍不明确。我们推测EHD1参与EGFR-TKIs耐药，为EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者提供潜在的治疗靶点。 ②研究目的与意义: 本项目将为临床探索NSCLC患者EGFR-TKIs耐药机制提供新理论、新靶点。通过实验揭示了EHD1是促进NSCLC细胞干性和EGFR-TKIs耐药的重要因素，本研究从EHD1这个新靶点出发，为揭示EGFR-TKI耐药发生机制奠定基础，为临床患者的个体化治疗提供新的思路。 ③主要论点与论据: 1)在NSCLC患者组织标本中，EHD1低表达提高了EGFR-TKI敏感性，这与低水平的CD133表达相一致，也改善了NSCLC患者的无进展生存期。 2)在体内外实验中，mir-590能与EHD1的3'UTR序列结合, 它们受NK-κB调控, 导致了EHD1表达下调，进而增强厄洛替尼敏感性，抑制NSCLC细胞干性。 3)基因芯片分析显示，PTEN/PI3K/AKT信号通路是EHD1调控的关键通路。应用PTEN抑制剂可敲低EHD1引发的EGFR-TKI敏感性增加、上皮-间质转化（EMT）逆转。 4)质谱分析结果表明，TUBB3是 EHD1的互作蛋白。两者的相互作用可调控微管稳定性。此外，TUBB3在EHD1介导的EGFR-TKI耐药和EMT过程中发挥重要作用。 5)在NSCLC患者标本中，EHD1在EGFR-TKI耐药患者标本中呈高表达。EHD1与TUBB3、IL-1R1表达呈正相关，与PTEN呈负相关。 ④创见与创新: 1)首次揭示NF-κB调控EHD1促进EGFR-TKI的耐药的功能和机制。 2)首次揭示IL-1β/EHD1/TUBB3介导EGFR-TKI的耐药的功能和机制。 ⑤社会经济效益、存在的问题: 本项目成果已经在多家医疗科研机构应用。各机构反应效果良好。根据当前的结果及应用情况，该项目已经为肺癌的个体化治疗提供了一手经验，对未来的逆转耐药的策略研究奠定一定的理论和实践基础。进一步在本方向的探索最终必将造福与广大的肺癌患者，揭示靶向治疗耐药的本质。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

该项目为储备库项目资源，暂无效益分析内容。