放疗抗拒常常导致放疗失败，研究放射抗拒的机制将提高放射治疗的疗效。我们前期的工作发现重组人硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）在非小细胞肺癌细胞的高表达导致肿瘤细胞对放射治疗的抵抗，然而其中的分子机理并不是十分清楚。因为TXNRD1是消除细胞内活性氧簇（ROS) 的主要通路之一， 我们推测高表达TXNRD1可能通过抑制ROS的产生介导肿瘤细胞对放射治疗的抵抗，因此我拟通过多种手段以探索上述推测是否正确， 并研究其他可能参与的分子机理。我们前期工作还证实了利用TXNRD1特异的siRNA或microRNA抑制TXNRD1可以显著提高非小细胞肺癌细胞对放射的敏感性，在本研究中我们拟进一步利用小分子TXNRD1抑制剂金诺芬（auranofin）抑制TXNRD1从而增强非小细胞肺癌细胞对放射的敏感性，进一步在非小细胞肺癌动物模型中观察小分子抑制剂auranofin 是否可以增强肿瘤对放射治疗的敏感性，并观察目标分子在体内被抑制的强度以及联合治疗产生的副作用，从而为今后的临床实验做好准备。 主要研究内容： 1） 深入研究TXNRD1 介导非小细胞肺癌肿瘤对放射治疗抵抗的分子机理。 因为TXNRD1 是消除细胞内ROS (reactive oxygen species) 主要通路之一， 我们推测高表达TXNRD1 可能通过抑制ROS 的产生介导肿瘤细胞对放射治疗的抵抗，因此我拟通过多种手段以证实上述推测是否正确，并研究TXNRD1在肿瘤干细胞的功能。 2) 探索抑制TXNRD1 提高非小细胞肺癌肿瘤放射敏感性的策略。 我们前期工作证实利用TXNRD1 特异的siRNA 或microRNA 抑制TXNRD1 可以显著提高细胞对放射的敏感性。Auranofin是已经在临床应用的药物，在本研究中我们拟进一步利用小分子TXNRD1 抑制剂auranofin抑制TXNRD1 从而增强非小细胞肺癌细胞对放射的敏感性。 3) 观察体内抑制TXNRD1 增强肿瘤放射敏感性的实验效果。 在这一部分，我们主要是利用非小细胞肺癌动物模型进一步观察小分子抑制剂auranofin 是否可以增强肿瘤对放射治疗的敏感性，并观察目标分子在体内被抑制的强度以及联合治疗产生的副作用，从而为今后的临床实验做好准备。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

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