乳腺癌有2/3的绝经后乳腺癌ER和（或）PR阳性，针对这部分患者的内分泌治疗可以降低乳腺癌患者复发、转移的风险。 研究资料显示， 23.87%的患者在内分泌治疗期间出现肥胖，有证据显示，体重的增加或肥胖是化疗和内分泌治疗的副作用[1]。在这部分人群中，可能会出现代谢性疾病中的一项或多项，如血糖增高、血脂增高、胰岛素水平增高、胰岛素抵抗等，这些因素也常提示预后不良，更高的复发转移的风险，原因尚不明确[2]。这一过程中，除了原来主要是肝脏生成的胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor,IGF-1），由于脂肪细胞的肥大及增生，成为产生IGF-1的主要场所。内分泌治疗明显减少了雌激素与其受体的结合，也使雌激素作用下胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGF-BP）的生成减少，产生大量游离的IGF-1[3]。IGF-1可以直接刺激乳腺上皮细胞的增殖，促进转化为乳腺癌细胞,促进肿瘤细胞的增殖和血管生成，抑制其凋亡[4]。而血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的过表达，与乳腺癌细胞的增殖、乳腺癌的分级和分期呈正相关，更重要的促进乳腺癌肿物的增长和肿瘤血管的生成，促进肿瘤细胞的增殖和转移[5]。IGF-1可以诱导乳腺癌细胞VEGF的表达[6]。 枸杞多糖（lycium barbarum polysaccharides，LBP）是传统中药枸杞子的提取物，具有多种药理学和生物学活性，如抗肿瘤、降低血糖、血脂及针对动脉粥样硬化的治疗等。LBP在通过多种免疫机制增加抗肿瘤的活性已被证实，如促进巨噬细胞的吞噬作用、淋巴细胞的增殖、细胞毒T细胞的杀伤作用[7]，可以在体外促进小鼠骨髓衍生的树突状细胞表型和功能的成熟[8]。在结直肠癌，LBP使人源SW480 和 Caco-2细胞增殖停止在G0/G1期[9]。LBP通过对 Bcl-2 和 Bax表达的调节，诱导前列腺癌细胞PC-3 and DU-145的凋亡，并可抑制前列腺癌移植小鼠肿瘤的生长，LBP的作用是剂量和时间依赖性的[10 ]。LBP通过改变了雌二醇的细胞代谢作用，抑制了ER（+）的乳腺癌MCF-7细胞的生长[11]。在糖尿病合并肥胖的患者中，LBP被证实可以使这类人群的体重降低，血糖、血脂的水平降低[12，13，14 ]。虽然在乳腺癌合并肥胖的人群中，二甲双胍类药物是这类患者的首选，但近来常有报道，这类药物促进肿瘤细胞内VEGF的表达增多。而VEGF的表达增多是促使肿瘤血管生成的重要刺激因子，LBP尚无此作用的相关报道。 基于上述研究基础，本课题研究LBP对IGF-1水平的变化以及对IGF-1/VEGF信号通路的影响。检测其对细胞增殖、凋亡和血管生成的影响，并探讨其作用的分子机制，为临床应用提供了实验基础。本课题首次提出将LBP应用于乳腺癌合并肥胖的患者，并从多角度验证实其作用机制，将推动内分泌治疗期间这类人群针对性治疗的研究进展。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

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