一、课题来源及背景 课题来源于国家重大科技专项课题，与北京中医药大学合作完成。该品种系上市20 年，连续3 年销售额突破2.5 亿元，具有市场占有率高、市场需求大、临床疗效突出的特点。该产品为90 年代初开发的品种，其开发技术水平相对较低，对产品的物质基础研究较薄弱，对产品的安全性研究较少，缺乏生产过程的在线控制，产品生产耗时长，成本高，急需进行技术升级改造。 二、技术原理及性能指标 本课题将以揭示和发现影响双黄连粉针剂安全性和有效性的因素为主线，寻找导致过敏产生的物质和生产环节，以及完善生产过程质量控制方法、提升产品质量标准为手段，全面提升产品质量与技术标准，提高疗效，确保用药安全，降低毒副作用，实现双黄连粉针剂产品质量的全面提升为最终目标，同时实现产品的低成本与绿色生产，提高其市场竞争力及相关产业规模。 课题将完善双黄连粉针剂全成分分析，建立全成分指纹图谱，重点探索药物成分与过敏反应之间的关联性和规律性。对双黄连粉针剂过敏原进行筛查，明确其检测指标，采用客观、规范、国际认可的检测手段和评价指标进行质量评价和分析，建立双黄连粉针剂安全性评价体系，并优化生产工艺参数，实施在线质量监控，探讨生产过程中各质量指标之间、指标与产品疗效和安全性之间的关联性，提高生产过程控制的针对性。对原辅料、中间体及成品检测，建立各监测参数与各种模型，通过数据方法分析，探索并建立这些因素的最优控制标准，优化制备工艺。同时提高产品绿色生产的能力，降低产品的成本。 三、技术的创造性与先进性 技术的创造性： （1）在已有研究基础之上，完善双黄连粉针剂全成分分析，建立全成分指纹图谱，重点探索药物成分与过敏反应之间的关联性和规律性。寻找双黄连粉针致敏物质基础，建立相应控制指标，从而对双黄连粉针剂制剂工艺进行优化，提高产品的安全性，并对新工艺的产品进行药效学考察，确保产品的疗效与安全性。 （2）探讨中间过程各种成分含量与产品疗效、安全性的关联性，建立中间过程的最优控制标准，优化制备工艺，最大限度的提高产品疗效和安全性。在已经研究的40 批次基础上，扩大研究范围，对2011-2013 年120 批次产品的中间过程进行研究，检测生产中的可见异物数、不溶性微粒数、装量差异、PH 值、水分含量、重金属含量、蛋白质含量、砷盐含量、钾离子含量、鞣质含量、草酸盐含量、溶血性等参数，分别建立参数与疗效的关联模型、逻辑回归模型、神经网络模型和时序模型，通过关联算法、逻辑回归算法、神经网络算法和时序算法分析数据，寻找这些参数与产品疗效、安全性的关联性，发现能够提高产品疗效、安全性的最佳指标，从而建立这些参数的最适检测范围，优化制备工艺，最大限度的提高产品疗效和安全性。 （3）通过对生产工艺各个环节的优化，降低生产成本，提高产品绿色生产的能力，其中包括提高溶剂回收率，缩短批次生产时间，提高批次成品率，减少能源消耗等。加大每批次生产的产品数目，增加为每批次生产32 万支产品，优化生产工艺参数，提高成品率。通过调整预冻段的冷冻速率，最低温度和时间，使产品在预冻阶段形成有利于冻干的晶形。调整主干燥段升温速率和真空度，摸索药液浓度，保证药液适当灌装量。建立新的冻干曲线，缩短冻干时间，提高产品的稳定性。在乙醇精馏过程中，给定进料状况，指定操作压力，计算在达到分离要求的前提下，经济合理的回流比、理论塔板数和最佳进料位置，甚至对塔高等结构参数改变，从而提高回收后的乙醇浓度，减少污染物排放。 技术的先进性：该成果在国内同类产品中属于原创性研究，研究结果具有国内领先水平。 四、技术的成熟程度、适用范围和安全性 课题中建立的双黄连粉针剂不良反应解决机制、安全有效的生产过程质量标准较为成熟，适用于中药注射剂的生产及质量控制，能够在一定程度上保证产品的疗效及安全性。 五、应用情况及存在的问题 该课题成果已经应用于哈药集团中药二厂双黄连粉针剂现代中药生产中，使粉针剂生产全程可控，实现绿色生产，并建立了双黄连粉针剂安全性评价体系，进一步优化了生产工艺参数，一定程度上提升制剂安全性。但中药注射剂引起临床不良反应的物质基础仍未完全彻底明确，仍需进一步深入研究，并进一步明确临床不良反应的作用机理，仍未建立一种与临床不良反应直接且高度相关联实验室评价手段。 六、历年获奖情况 2018年获得双黄连粉针剂安全性评价黑龙江省医药行业协会一等奖

哈药集团中药二厂

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