心衰的病理生理机制复杂，目前的治疗途径仍以抑制神经内分泌系统激活药物及机械治疗为主。由于能量代谢的异常加速心衰的进展，所以优化心肌能量代谢为心衰治疗提供了新思路，患者在应用血管紧张素抑制剂、β-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂联合治疗的基础上，仍可从优化心肌能量代谢的治疗中获益，尤其调控底物代谢，能更好的提高心肌能量代谢的效率，改善心脏功能，延缓心衰进展。曲美他嗪TMZ（12[ 2，3，42三甲基苯唑]哌嗪二氢盐酸盐）是一种新型的具有独特作用机制的抗心肌缺血药物。虽然能量代谢药物已深入心脏疾病治疗的各个环节，但对心衰治疗过程中能量调节的机制和远期疗效仍需相关的临床试验及长期随访观察加以证实。心衰的治疗已从上世纪90年代的改善血流动力学的短期控制转为防止及延缓心肌重构的长期策略。尽管如此，仍有许多机制尚未明确。而心肌代谢重构概念的阐明，让国内外学者看到了新的希望。心衰过程中心肌代谢重构的多个环节将成为其潜在治疗的新靶点，而调节能量代谢治疗也将成为心衰治疗的新领域。本课题研究重点探讨曲美他嗪对心力衰竭犬的心肌代谢重构的影响及作用机制，评价曲美他嗪对心力衰竭犬心肌细胞的保护作用。寻找心力衰竭代谢治疗的有效用药，为临床治疗提供新思路和理论依据。①曲美他嗪的作用机制已公认通过抑制长链3-酮酰辅酶A硫解酶，抑制脂肪酸的氧化，但对心衰治疗过程中能量调节的其他机制仍有待于临床试验加以证实。本研究通过曲美他嗪对心衰犬心肌代谢影响的相关指标探讨，为指导临床治疗提供理论依据。②在国内外首次利用激光扫描共聚焦显微镜，在体外筛选控制心力衰竭心肌细胞钙超载的有效药物。①本课题组熟练掌握单细胞分离，PT-PCR技术和共聚焦检测技术。②本课题组掌握实验动物造模技术。在心肌代谢重构研究方面做了大量工作。③本课题负责人硕士、博士在读期间，一直致力于心肌能量代谢方面的研究工作，硕士期间在杨树森老师的指导下参与完成多项省级课题，参与国家自然科学基金申报。博士期间继续致力于心肌能量代谢方面科研研究，熟练掌握起搏器安置技术、PT-PCR技术。本课题探讨曲美他嗪对心力衰竭犬的心肌代谢重构的影响及作用机制，评价曲美他嗪对心力衰竭犬心肌细胞的保护作用。寻找心力衰竭代谢治疗的有效用药，为临床治疗提供新思路和理论依据。心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是21世纪威胁人类健康的主要心血管疾病之一。其病死率高，预后差。心力衰竭的发生发展过程中伴随着多因素的共同作用，导致多器质性及功能性的心肌受损。近年来，随着对心力衰竭发病机制的深入研究，心衰心肌“代谢重构”概念的提出，心衰心肌能量代谢改变成为人们关注的焦点，调节心力衰竭过程中能量代谢为心衰的治疗开辟了新途径。心力衰竭的病理生理机制复杂，其发生发展的病理过程并非孤立独存，能量代谢、氧化应激以致细胞死亡之间相互影响交织成网，促使疾病的进展。本研究分别从曲美他嗪治疗心力衰竭对心肌能量代谢及氧化应激的影响两方面论述。1.能量代谢相关指标与心力衰竭：ATP是心肌细胞最直接的能量来源，是心肌内部可直接利用的、也是唯一的能量来源。其含量的变化直接关系到各器官能量代谢。ATP作为最重要的能量分子在细胞的各种生理、病理过程中起着重要的作用。通常ATP需要从细胞内膜被线粒体转运，再通过肌酸激酶的往返机制为心肌细胞及离子泵提供能量。ATP水平的改变，会影响许多细胞功能。ATP水平降低表明线粒体的功能受损或下降。心力衰竭时ATP的供应不足导致心脏负荷过重，心肌结构和功能改变。因此，ATP的增加可以改善心肌能量代谢，减轻心脏这部发动机的超负荷运转，提高燃料的供应。细胞内钙离子的稳态调控是通过一个庞大而复杂的体系完成的，依赖很多种蛋白的调控，其中包括细胞膜、线粒体、肌浆网等细胞器的钙离子通道。其中肌浆网作为细胞内钙离子的转导中心和重要的储存库，在心脏疾病的发生发展中起着重要的作用，肌浆网Ca2+-ATP酶作为钙离子通道的调控蛋白，对细胞内游离钙浓度的调节，扮演着重要的角色。肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA2a亚型在心肌钙离子调控中受到较广泛的关注）的活性控制着细胞内钙的存储量及其摄取速度，是心肌进行舒张及收缩的根本保证。钙的转运异常是心力衰竭发生的病理生理基础，SERCA功能损伤会进一步加重心力衰竭的进程，导致心肌功能的障碍，反之，心力衰竭时，SERCA的转运及翻译功能都显著地降低，导致肌浆网对钙离子的调节异常，心肌细胞内钙离子动态平衡失调，加重了心力衰竭的进程。因此在心力衰竭心肌缺血的状态下，改善肌浆网Ca2+-ATP酶的表达，提高心肌细胞内钙离子的稳态，对心力衰竭的治疗有着极其重要的意义和临床价值。2.氧化应激与心力衰竭：氧化应激是指机体内ROS产生过多或（和）清除能力降低，导致机体氧化/抗氧化系统的代谢失平衡。ROS由氧化还原反应产生，生物功能是参与信号转导和免疫防御等生理过程，在正常的生理状态下，电子传递过程中所形成的超氧阴离子可被SOD降解清除；但病理状态下生成过多ROS或是抗氧化系统受损时，氧化/抗氧化平衡遭到破坏，ROS介导氧化应激就会损伤心肌，心肌出现肥厚、增生、纤维化等多种相应的病理生理性改变，引发冠状动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等心血管疾病。氧化应激作为心力衰竭的发病机制之一，影响疾病进展的多个环节。ROS可造成心肌细胞的损伤及离子通道的改变；可促进胶原纤维的合成，从而导致心肌的纤维化，促进心肌结构性改变；可诱发血管内皮功能障碍，减弱血管舒张功能，使血管阻力增加，致使左室心肌负荷过重，促心衰进一步加重，循环障碍。总之，ROS参与并加重心力衰竭形成和发展的整个过程。氧化应激还参与细胞凋亡，在接受促凋亡信号后，ROS表达增加，促凋亡因子表达，细胞功能受损，导致细胞凋亡。过多的ROS会增加肌浆网对钙的释放，并抑制钙的回收，影响钙离子的稳态，引起心肌收缩和舒张功能的失调。另外，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）（NADH/NADPH）是细胞内参与糖、脂肪、蛋白质新陈代谢的辅酶对，是重要的电子供体，参与机体大部分的氧化还原反应。能量充足情况下，腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)作为磷酸供体，NADH发生磷酸化生成NADPH。NADPH的合成是NADH的主要消耗反应之一。机体受病理条件及外源性因素影响，细胞内NADH/NADPH的水平改变，诱导ROS生成。NADH水平与ROS相关。

黑龙江省医院(黑龙江省中日友谊医院、哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院)

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