1.课题研究与背景 FSIP1 (Fibrous Sheath Interacting Protein 1)最早是作为AKAP4 (A-kinase anchor protein 4) 相互作用分子在精子鞭毛中被发现的，后来多项临床研究显示它在多种肿瘤里，尤其是乳腺癌高表达，特别在HER2受体过表达患者中尤甚。FSIP1属癌-睾丸抗原 (Cancer-testis Antigens, CTA)家族成员。 迄今为止，FSIP1的功能研究数据非常缺乏。2005年，Labhart等报道FSIP1是乳腺癌细胞核激素受体共激活剂—SRC-3/AIB1的直接靶标；2012年，Cappell等在肺癌细胞系中利用siRNA敲减FSIP1，结果证明FSIP1分子与细胞的有丝分裂有关，作者分析这可能是与FSIP1作为细胞骨架分子的基本功能，但是，作者指出并没有在中心体和纺锤丝等地方观察到FSIP1蛋白的分布。 我们团队利用免疫共沉淀和微量热泳动 (Microscale Thermophoresis)生物大分子互作检测技术，证明了FSIP1与HER2受体的细胞内结构域直接结合；进而利用shRNA敲减SKBR3和MCF-7乳腺癌细胞系中FSIP1，发现细胞的增殖被显著抑制、细胞凋亡明显增加，同时观察到细胞的迁移和侵袭能力都明显减弱 。该研究主要结果已经于2017年7月发表在美国科学院院报《PNAS》杂志上，申请人为共同第一作者第一名。 我们的研究结果不仅指出FSIP1蛋白的表达与HER2阳性率、癌症的复发和转移呈正相关，与患者的生存率呈负相关，有望成为乳腺癌恶性程度的标志物；而且，我们的细胞学和动物模型试验证明了FSIP1的抑制可以减少HER2阳性乳腺癌细胞的细胞生长和侵袭，强烈支持FSIP1蛋白在乳腺癌侵袭及转移中可能起着非常重要的作用。这也是本项目研究启动的直接研究基础。 2．项目的研究目标 本项目拟通过实验探究：1、FSIP1蛋白以及FSIP1-SOX4-SNAIL2/ECM 信号轴在乳腺癌细胞侵袭和转移中的作用并阐明其分子机制；2、建立“FSIP1蛋白是促进乳腺癌转移因子”的概念旨在为今后临床病理诊断、疾病预后以及抗乳腺癌转移治疗提供科学依据。 3．拟解决的关键科学问题 通过以上研究内容的开展，本项目拟解决以下两大关键性科学问题： （1）建立“FSIP1蛋白是一个促进乳腺癌转移因子”的概念； （2）证明以SOX4为核心的SOX4-SNAIL2/ECM 信号轴介导FSIP1蛋白促乳腺癌转移的作用机制。 4.创新点 （1）鉴定FSIP1分子是安全而有效的抗乳腺癌转移治疗靶点 寻找有效的抗转移靶点在抗肿瘤治疗研究领域中既是热点也是难点。睾丸是免疫豁免器官，在睾丸和肿瘤里高表达的癌-睾丸抗原(CTA) 往往作为免疫治疗的靶标受到广泛重视。FSIP1就是癌-睾丸抗原成员。因此，搞清楚FSIP1的作用和机制对于其临床应用具有极大的促进作用。基于大量的前期研究工作，本项目提出FSIP1蛋白是个促乳腺癌转移因子，并对其分子机制进行系统性研究。基于很多CTA分子作为肿瘤靶点的急速推进，我们设想FSIP1蛋白和其相关通路分子是安全、有效的抗乳腺癌转移治疗的靶点。本项目的成功完成将具有重要的理论意义和实用价值。 （2）项目具有临床转化潜力 我们前期工作中发现FSIP1蛋白具有促进乳腺癌细胞转移与侵袭的潜在作用。在此研究基础上，本项目除了致力于探索FSIP1蛋白对乳腺癌转移的促进作用并阐明其分子机制外，还系统性研究FSIP1蛋白以及下游通路分子—SOX4、SNAIL2和ITGB8等表达水平与乳腺癌转移及预后的关系。这些预期成果将为今后临床乳腺癌的病理诊断、疾病预后以及抗乳腺癌转移治疗奠定基础，并且前期实验发现两个功能性FSIP1磷酸化位点，并制备其FSIP1磷酸化抗体，因而本课题的研究具有试剂开发及临床转化的极大潜力。

黑龙江省肿瘤医院(哈尔滨医科大学附属第三医院)

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