肝纤维化是指肝细胞外基质（即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等）的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上可见肝功能减退和门静脉高压症表现，给患者造成极大痛苦和死亡风险，同时也给社会带来了巨大经济负担。。肝纤维化在组织学上是可逆的，而肝硬化逆转较为困难，但仍有少部分可逆转。由于复杂的病理机制及其伴随代谢异常的特点，单靶点治疗往往得不到很好的疗效，故迄今尚无有效、公认的化学药物或生物制剂用于临床治疗。因此积极寻找治疗肝纤维化的药物及方法，使之逆转或延缓发展，对提高患者生活质量，改善疾病预后，有着十分重要的意义。 肝纤维化属中医"胁痛"、"黄疸"、"积聚"、"肝积"等的范畴。近年来中医学者认为本病多由血瘀和正虚所致，其中正虚以气阴两虚最为常见，因此在治疗上多以扶正祛瘀兼顾，标本同治。保元汤最早记载于明代魏直所著《博爱心鉴》 卷上，为中医补气之经典方剂，具有益气温阳之效。该方由人参、黄芪、肉桂、甘草组成，方中人 参性禀中和，益元气而生精血，善补脾肺之气，为君药；黄芪味甘性温，固腠理而补元气，与人参相须为用，增强补气之功，为臣药；配伍少量肉桂，取其温通血脉、温肾补阳之功用；甘草味甘性平，可解毒又能补气中和，调和诸药，为佐使药。保元汤为治疗元气虚弱的著名方剂，原是治疗小儿痘疮的基础方，现代临床常用于心血管系统疾病和慢性阻塞性肺部疾病等。近年来，保元汤也被用于治疗慢性乙型肝炎，有研究发现保元汤能提高患者细胞免疫功能，改善肝功能，防止肝纤维化。我科结合肝纤维化正虚瘀结的特征，在保元汤方的基础上进行加减用于治疗各组肝病及抗肝纤维化，均取得了较好的临床疗效。课题组前期研究发现，保元汤化裁方能够通过调控免疫因子及细胞因子的表达，具有显著的抗乙肝病毒及丙肝病毒的作用。此外，我们通过实验研究发现，保元汤化裁方还能够通过调控大鼠MMP-1/TIMP-1的表达，从而逆转由硫代乙酰胺诱导的肝纤维化。不仅如此，我们的前期研究还发现，作为保元汤化裁方的主要活性成分之一的黄芪总苷，能够显著抑制由TGF-β1诱导的肝星状细胞的活化，通过抑制TGF-β1/Smad信号通过的激活，逆转由四氯化碳引起的HF。因此本研究通过观察PI3K/Akt/mTOR通路介导的细胞自噬，进一步探讨保元汤化裁方抗肝纤维化作用机制，为临床使用提出充分的理论依据。 该成果的创造性与先进性包括以下几点：①选题新颖。既往的中医药防治肝纤维化的研究中，多数只是限于肝纤维化的一些疾病表型，没有对中医药防治肝纤维化的作用机制进行深入的挖掘。本研究基于PI3K/Akt/mTOR信号通路介导的肝细胞自噬探讨保元汤化裁方的抗肝纤维化机制，对于研究相对较少。②研究思路创新。以往的研究只限于肝细胞的自噬或mTOR介导的细胞自噬途径，没有对mTOR的上游分子进行细化的探索，在本研究中，通过检测PI3K/Akt/mTOR信号通路中的关键蛋白及其磷酸化的表达丰度，并通过RT-PCR技术检测PI3K、Akt、mTOR mRNA的表达，探索保元汤化裁方对自噬调节机制。 本研究以细胞自噬为切入点，围绕PI3K/Akt/mTOR通路和自噬相关基因开展了相关的研究，进一步验证了保元汤化裁方抗肝纤维化的疗效及机制。本研究证实保元汤化裁方能够显著改善肝纤维化大鼠肝组织损伤及胶原沉积。此外，本研究结果表明保元汤化裁方通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的活化，进而促进肝纤维化大鼠肝窦内皮细胞自噬水平，达到抗肝纤维化的作用。该成果可为肝纤维化的临床实际应用提供借鉴，其具有服用方便、治疗有效、价格低廉、绿色安全的治疗优势，为古方的转化应用，临床推广提供了依据。我国为肝病大国，且随着生活生平的提高，慢性肝病患者的数量逐年递增，结合我院肝纤维化治疗的现状，该领域治疗费用年均利润可超百万，具有广阔的市场前景，可为黑龙江省医药事业发展带来良好的社会效益和经济效益。

黑龙江省中医药科学院

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