本课题来源于国家自然科学基金项目，批准号：31300605。艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的一种破坏人体免疫系统易于发生机会性感染和肿瘤的一种慢性进行性致死性传染病。根据WHO的统计，截止到2012年全球有超过3500万HIV感染者，每年新增感染者约270万，约有200万人死于艾滋病。由于缺乏行之有效的针对艾滋病的预防手段和治疗方法，艾滋病已然有演变成一场世纪瘟疫的趋势。艾滋病作为重大传染病，关于其致病机制以及药物开发的研究，一直是国家和国际上病毒学研究的重点和难点。 HIV-1 编码的Vif蛋白对HIV-1感染淋巴细胞、巨噬细胞和一些T细胞系是必不可少的。HIV-1 Vif通过绑架宿主细胞内的CBFβ和E3连接酶复合物泛素化宿主病毒限制性因子A3G，使得泛素化的A3G降解，从而拮抗宿主的免疫防御。因此揭示Vif与A3G作用机制将对设计药物靶向该复合物治疗艾滋病具有重要的应用前景。由于Vif本身的特殊性，很难得到高浓度的均一的NMR还是X-射线晶体衍射所需的水溶解形式，其原子水平结构的解析30年来一直是一道富于挑战的难题。 该项研究第一次揭示了艾滋病病毒研究领域一直关注的艾滋病病毒毒力因子（Vif）的结构，破解了这一领域30余年的谜团；阐明了Vif如何"劫持"人CBF-β以及CUL5E3连接酶复合物的分子机制；为理性设计靶向该复合物的全新艾滋病药物提供了结构基础。本成果的核心创新点及科学价值主要体现在以下四个方面：(1) 解析了艾滋病病毒感染因子Vif的结构：艾滋病病毒是一类细胞内的反转录病毒。人体免疫细胞内表达一类病毒限制性因子，如APOBEC3家族成员，抑制艾滋病病毒等病毒的复制以及扩散，但道高一尺，魔高一丈，艾滋病病毒Vif通过"劫持"人免疫细胞内蛋白降解系统来降解人免疫细胞内的病毒限制性因子APOBEC3家族成员，从而逃避免疫细胞对艾滋病病毒的识别和防御。人类对艾滋病病毒的科学研究已经有30多年的历史，早期的研究揭示艾滋病病毒的毒力因子Vif蛋白对艾滋病病毒的复制具有至关重要的作用，但Vif自身或者其功能性复合物的原子水平的结构解析一直未有进展，该结构是世界顶级结构生物学家们一直以来梦寐以求的。在该项研究中，首次解析了艾滋病病毒Vif和人CBF-β-CUL5-ELOB-ELOC五元蛋白复合物的结构，发现Vif自身形成与目前所有已知蛋白不一样的结构；Vif在该复合物的组装中起着中心组织作用。(2) 揭示了HIV Vif"劫持"人CBF-β以及CUL5泛素化连接酶复合物拮抗宿主天然免疫防御的结构基础： Vif的α结构域通过区域性地模拟人细胞内的CUL5 E3连接酶底物受体SOCS2结合（"劫持"）ELOC和CUL5，但和SOCS2通过Cullin5结构域结合CUL5不同的是Vif通过其锌指模块中间的α3螺旋结合CUL5，该锌指模块对稳定α结构域的构象结合CUL5起着关键作用。该五元复合物结构显示APOBEC3蛋白底物结合区域位于包括了富含正电荷氨基酸的Vif表面，这进一步给之前人们预测的结果提供了结构依据。（3）揭示VIF通过和RUNX1竞争性结合CBFβ，抑制T细胞的发育，从而抑制宿主的免疫反应的结构基础。本项目解析的艾滋病病毒Vif和人CBF-β-CUL5-ELOB-ELOC五元蛋白复合物的结构显示Vif的α/β结构域和人RUNX1一样结合在CBF-β的同一界面，而且比RUNX1占有更多的CBF-β接触面积，这也使得Vif的α/β结构域和人RUNX1竞争性结合CBF-β成为可能；本项目的结构生物学以及生化研究发现CBF-β的C端对稳定该五元复合物的结构非常关键。(4) 为理性设计靶向该复合物的全新抗HIV药物提供了结构信息：艾滋病病毒蛋白Vif等与宿主相互作用在感染与免疫过程中的功能和机制研究三十年来一直是结构生物学、抗艾滋病病毒药物研发领域的焦点和难点。然而Vif的结构生物学研究一直未有大的突破，这也是导致目前没有成功设计靶向Vif及其复合物的抗艾滋病病毒药物的部分原因。该项目中首次解析的Vif及其复合物的结构是靶向该复合物进行理性设计抗艾滋病病毒新药的基础，将非常有助于抗艾滋病病毒新药研发。 该项HIV研究领域里程碑意义的研究成果是我国为世界艾滋病病毒学研究做出的一份重要贡献。目前该课题组开展了基于结构的靶向Vif复合物的全新抗艾滋病病毒药物筛选，而且已有初步的较好的结果；并收到无数艾滋病病毒感染者的来函、来电，他们表达了对该研究成果的关注和对未来研究的迫切期待，以及他们对生活的新希望和信心。

哈尔滨工业大学

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