肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS),又称“渐冻人症”，是一种致命性的神经退行性疾病。主要累及上、下运动神经元，表现为进行性的肌无力和萎缩，平均生存期3-5年。最新的流行病学统计显示，ALS的患病率约为每年每十万分之五。大约有20％的家族性ALS与SOD1基因突变密切相关。目前研究认为，ALS的发病机制主要与RNA代谢紊乱、蛋白质稳态异常、线粒体功能障碍、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、DNA损伤、胶质细胞病变及细胞内核质运输障碍等有关。最新研究预计到2040年，全球ALS患者将在2015年(222801人)的基础上增加69％。很多流行病学研究报道，在肿瘤患者中神经变性疾病的发病率有所降低，最新研究表明，肿瘤和神经变性疾病中很多基因、蛋白以及信号通路调控障碍呈现出相反的情况，我们通过前期研究发现，与肿瘤生长密切相关的原癌基因Wip1在ALS SOD1G93A小鼠脊髓前角运动神经元中表达明显下降，且与ALS的发生和发展密切相关。野生型p53诱导的蛋白磷酸酶1(wild-type p53-inducible phosphatase 1,Wip1)，是PP2C家族成员，在细胞中表达后可使靶蛋白去磷酸化，参与调控细胞凋亡，细胞周期，DNA损伤修复等多条细胞信号通路。Wip1是一种原癌基因，在许多肿瘤中高表达，能够促进细胞生长，弥补神经系统变性疾病中的细胞生长不足。我们前期研究发现Wip1在ALS小鼠模型中表达下降，可能为ALS的治疗靶点，最终经研究证实Wip1过表达可以延缓疾病症状的发作，延长生存期。ALS是仅次于阿尔茨海默病和帕金森病的第三大神经系统变性病，发病后平均生存3-5年，治疗十分困难，目前尚缺乏有效的治疗方法。我们研究发现了ALS的治疗靶点Wip1，过表达Wip1可以延缓疾病症状的发作，延长生存期，可以通过生物制药领域为ALS患者的治疗带来希望。纳米载体是一类安全、高效、理想的新型基因治疗载体，可以通过将质粒DNA压缩成纳米级微粒，不但可以避免核酸降解，而且可以高效的介导DNA向细胞内转染，同时也避免了应用病毒载体带来的细胞毒性、免疫原性及潜在的致瘤性等缺点，更重要的是，利用不同的表面修饰，纳米载体能够有效决定外源基因在体内的走向、定位传递以及高效表达，从而表现出优越的靶向性。我们在ALS SOD1G93A小鼠中通过侧脑室注射的给药方式，将用脂多糖修饰的包裹抗炎药物(米诺环素)的脂质体直接靶向小胶质细胞的TLR4受体，增加了药物的摄取率并减缓了疾病的进展。我们将具有抗氧化特性的氧化铈纳米颗粒通过尾静脉注射途径注入ALS SOD1G93A小鼠中，延长了ALS小鼠的平均生存期。纳米基因复合体能够通过网格蛋白介导的内吞作用和微饱饮现象进入神经元，而小凹蛋白介导的内吞作用在其进入脑毛细血管内皮细胞中起到重要的作用。此纳米颗粒复合体能够成功的逃脱溶酶体的溶解，直接进入神经元的细胞质中，实现基因的有效转染。目前对于纳米基因载体靶向治疗ALS的相关研究尚未见报道。初步在ALS动物实验中验证有效，可以延缓疾病症状的发作，延长生存期。安全性需要进一步的实验证明。在ALS动物和细胞模型中验证有效，当确定其安全性后，可进一步进入临床试验。ALS具有较高的致残率和致死率，本技术在ALS动物模型中发挥神经保护作用，能延长存活时间、改善运动缺陷，其对ALS动物模型的显著疗效将为其进入临床试验奠定夯实的基础，并为ALS的临床药物研究提供新的希望，使更多的ALS患者获益，延长患者生命，提高患者生存质量。有利于吸引资金临床转化，能带来良好的社会效应和经济效益，具有广阔的市场前景。

哈尔滨医科大学

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