课题来源为国家自然科学基金青年基金（31200429）资助。流感病毒易发生变异引发流行疫情，采用流感病毒神经氨酸酶抑制剂是当前预防和治疗流感病毒的最有效方法，但耐药病毒株的出现，迫切需要研发高效、低毒、低成本的新型抗流感病毒药物。随着分离纯化技术的发展和活性研究工作的深入，许多林源植物次生代谢产物(尤其黄酮类成分)被提取并证实具有良好的抗流感病毒效果，很多化合物已被认为是有潜力的抗流感病毒先导化合物。本工作运用分子对接、分子动力学和密度泛函等理论方法，深入研究病毒神经氨酸酶植物源抑制剂在气相、水溶液和酶活性腔中的构象变化，抑制剂在酶受体中的活性构象以及抑制剂母核和各功能团对活性的不同影响；通过结构生物信息学技术研究不同亚型乃至变异的神经氨酸酶活性腔的性质差异。在此基础上，从林源植物黄酮成分中筛选新颖的抑制剂，以之为初始底物，设计一系列的甲氧基黄酮衍生物，并运用分子对接和分子动力学方法进行筛选和作用机制的研究，以挖掘出抑制效果更佳的、新型的植物源抗流感病毒药物，研究成果为深入理解植物源抑制剂与神经氨酸酶之间的作用机制和发现新型抗流感病毒药物提供重要的理论依据，促进了森林药用植物资源和生物质高值化的开发与利用。研究结果明确了现有神经氨酸酶抑制剂的生物活性构象、活性构效关系及各类型神经氨酸酶活性腔结构、性质差异，以及残基变异对酶活性腔造成的影响；从黄芩、核桃楸组分中分别筛选了9、5种先导化合物，并基于这14种化合物与神经氨酸酶的作用机制，建立了相应的活性构效关系，提出了合理的修饰方向。此外，研究了9种灵芝酸与神经氨酸酶的结合模型，设计了1种十肽(YIHAEAYRRG)和1种六肽(HAEAYR)神经氨酸酶抑制剂。这些信息可为合理开展神经氨酸酶抑制剂的设计提供重要的理论依据，也可为从植物天然产物中筛选流感药物先导化合物提供思路。研究成果发表SCI收录论文8篇。存在的问题是筛选出来的这些先导化合物的抑制活性并不高(mM)。我们考虑在后续研究中(正在开展)，依照神经氨酸酶活性腔，以及活性腔附近150-cavity、340-cavity、430-cavity的性质(表面静电势、空间结构和疏水性等)，继续从植物天然产物中筛选、设计新颖的抑制剂，进一步深入理解植物源抑制剂与神经氨酸酶之间的作用机制。

佳木斯大学

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