国内外的研究提示再生障碍性贫血（Aplastic Anemia,AA）是一种以Th1细胞免疫功能亢进为主的自身免疫性疾病，临床上以感染、出血和贫血为主要表现。中国人群中AA的发病率为0.74/10 万，现随着环境污染的加重，AA的发病率有增加的趋势。慢性再生障碍性贫血（Chronic Aplastic Anemia，CAA）具有发病缓慢、隐匿的特点，其病程迁延，缠绵难愈，经有效治疗病情虽可获缓解，但遇诱因常易复发。还有极少数CAA患者在病程中病情出现恶化，转为重型AA，病情凶险，预后极差，故对CAA进行深入研究具有重要的理论和实践意义。 近年来人们对CAA的发病机制有了更深入的认识，从传统的“种子、虫子和土壤”学说到“自身免疫性疾病”的认识， CAA被认为是T细胞功能亢进引起细胞凋亡而导致造血组织损伤的骨髓衰竭综合征，即CAA是一种以造血细胞为靶细胞的自身免疫性疾病，细胞介导的免疫损伤可能是CAA的主要发病机制之一，造血衰竭的发生与T淋巴细胞的数量和功能的异常密切相关。研究报道采用抗T细胞球蛋白联合环孢素的强化免疫抑制可使70%以上的患者获益，这说明CAA的发病与免疫机制异常密切相关[1]。 CD4+T淋巴细胞在维护体内免疫平衡上发挥着重要作用，根据细胞功能、分化和分泌因子的不同，将CD4+T细胞分为Th1、Th2、Th17细胞和调节性T细胞（Treg）4种，这4类细胞亚群均是初始CD4+细胞（Th0细胞）在不同因子刺激下分化而成，并且在分化和增殖上互相影响。再生障碍性贫血中Th2细胞亚群水平基本无变化，而Th1细胞亚群免疫功能明显亢进。国内外研究提示Th1细胞亚群功能亢进在CAA发病过程中起着尤为重要的作用。CAA患者机体在接受外界抗原刺激后，首先表现为Th1细胞活化，继而通过活化的CD8+细胞直接抑制骨髓造血干/祖细胞增殖或释放大量INF-γ、TNF-α等造血负调控因子，最终导致CAA骨髓造血功能衰竭。目前国内外研究均提示Th17与自身免疫性疾病的发生密切相关，甚至是Th1细胞亚群功能亢进的始动因素。 我们课题组从1963年起就开始从事CAA的临床和基础研究，积累了比较丰富的临床经验，并获得了较好的科研成果，我们提出了CAA发病的关键是“肾虚”以及补肾生血法治疗CAA的原则，自创了补髓生血颗粒应用于临床，并通过人体和动物实验方法对其疗效机理和环节做了深入的探讨。在研究过程中，我们通过干细胞培养技术已发现补髓生血颗粒可以刺激造血干细胞的增殖，并可以抑制CAA患者骨髓细胞的过度凋亡，还可以调节骨髓造血微环境及粘附因子的表达，促进造血细胞的归巢。我们更发现补肾生血中药作用环节和效应与调整患者免疫失衡状态密切相关。我们的前期研究工作表明CAA患者Th1细胞亚群功能亢进，其细胞因子INF-γ、TNF-α等增高，骨髓CD34+细胞在Fas/FasL系统下引起造血干/祖细胞过度凋亡，而补髓生血颗粒可降低CD34+-myc的表达水平，从而抑制凋亡。 但目前国内外对于与CAA发病机制之一“虫子学说”有关的Th17在CAA发病中的作用缺乏系统且深入的研究，更未见到中医药涉足这一领域。既然CAA表现为Th1细胞亚群功能亢进，那么Th1细胞亚群亢进是如何引起的？Th17细胞亚群是否也参与其中？Th17细胞亚群相关的基因和细胞因子在CAA所起的作用如何？补髓生血颗粒对CAA患者的Th17又具有怎样的调节作用？这些问题都需要进一步的研究和认识，所以尽快明晰CAA发病过程中T细胞免疫功能紊乱的机理，是提高临床疗效的基础和关键。因而我们设想CAA患者Th1细胞功能亢进与Th17功能亢进相关，同时补髓生血颗粒可以通过Th17基因、分子和蛋白水平的某些节点起调节作用。 鉴于以上原因，我们将以探讨补肾生血法对CAA患者Th17相关免疫因素变化规律的影响为切入点，从T细胞免疫异常角度出发进一步探讨Th17细胞基因调控、细胞数量及其细胞因子在CAA中发病的机制；CAA肾虚机制、中医阴阳学说与现代医学免疫机制在CAA发病中的关系，从而在基因和蛋白表达水平上阐明CAA发病的分子生物学基础，对寻找新的治疗靶点、制定个体化治疗方案及提高CAA的治愈率都具有重要的意义。 项目的研究内容 从细胞、基因和蛋白水平上明确Th17细胞在CAA中发病的机制，筛选出与CAA肾虚机制相关的T细胞调控异常机理；阐明CAA肾虚病机、中医阴阳学说与现代医学免疫机制在CAA发病中的关系。 项目学术思想及创新之处 （1）首次系统探讨CAA患者和正常人的Th17细胞基因及蛋白水平的变化; IL-17、IL-17mRNA、IL-23、IL-23p19mRNA的变化; （2）在国内开创性地从T细胞免疫调控角度探讨CAA肾虚发病机理，在理论和实践上具有原创性和科学性。 （3）在国内首先对补肾中药治疗CAA患者Th17细胞疗效机理进行探讨，具有明显的中医特色。

黑龙江中医药大学

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