溃疡性结肠炎（ulcerative cloitis，UC）又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，现代研究认为其病因包括环境因素、感染因素、自身免疫因素等，而自身免疫因素尤为重要。树突状细胞（dendritic cells，DCs）是专职抗原呈递细胞（antigen presenting cells,APCs），它参与了机体免疫应答或免疫耐受的全过程，在机体免疫系统中起重要作用。调节性T细胞(regulatory T cells，Tr)是新的外周免疫耐受作用机制，它可通过细胞接触或者抑制性细胞因子作用于APCs效应。DCs与Tr细胞在人类免疫调节过程中存在着紧密联系，二者参与了自身免疫性疾病的病理生理过程，与其发生、发展及预后相关。本研究探讨DCs与Tr在UC大鼠中的作用机制，并且用中药进行干预，揭示肠愈宁治疗UC的作用机制，为UC的新药开发提供理论基础与技术支持。 UC是一种常见的慢性非特异性肠道炎症性疾病，有研究指出UC患者比一般人群发生结直肠癌的危险性高20-30倍。对此，国内外学者对其病因和发病机制进行了广泛而深入的研究，认为UC的发病是由于具有遗传易感性的人群在环境危险因素作用下，其免疫系统丧失了对肠道菌群抗原的免疫耐受,引起失控的炎症反应,造成组织损伤和功能障碍。DCs是已知功能最强并且是唯一能活化初始型T细胞的专职抗原呈递细胞，它能有效摄取和处理抗原，然后迁至T细胞区从而可以使T淋巴细胞致敏而使机体进入免疫应答状态。DCs是启动、调控并维持免疫应答的中心环节，主要的特点是有效的激活初始型T细胞．诱发初次免疫应答。CD83是成熟DCs的一种相对特异性表面分子，对DCs功能有提示意义。Tr细胞是具有调节功能的成熟T细胞亚群，因其具有抑制免疫反应的作用，一直被称作抑制性T细胞（Ts)。DCs是经典的抗原提呈细胞，而CD4+CD25+Tr细胞则被公认为经典的具有调节作用的T细胞。叉头翼状螺旋转录因子(forkhead box protein P3)，鼠类为Foxp3而人类为（FOxP3)，它特异地表达予CD4+CD25+Tr细胞，可作为鉴定Tr细胞最可靠的标志。Foxp3基因改变转录因子的功能异常直接影响Tr细胞表型及活性的发挥，故对其基因及表达产物的关注成为Tr细胞研究中的热点。DCs不仅可以通过摄取、加工和提呈作用诱发T细胞免疫，而且可通过对T细胞的删失作用和/或对T细胞的诱生作用来介导免疫耐受的发生。此外，CD4+CD25+Tr细胞通过抑制CD4+、CD8+T细胞、B细胞、巨噬细胞、DCs和NK细胞功能来维持免疫耐受。 创新点： 1、病因病机的创新：目前在研究溃疡性结肠炎的领域里，各种学说及理论甚多，但并未能揭示其本质。申请人课题组经过30多年的临床实践和研究，创新性的提出UC的病机关键是湿热蕴结兼脾虚，其本质特征乃是虚实相兼，以脾虚致湿，湿郁热壅，从而形成虚实相兼，互为因果，使病情反复迁延，终致UC形成。 2、组方、治法与治则的创新：申请者课题组创新性地提出UC的病机关键是湿热蕴结兼脾虚，还据此确立“清热解毒健脾燥湿法化腐生肌”是治疗UC的主要大法，并经过多年摸索总结出经验方肠愈宁颗粒，取得了良好的疗效，而且其安全性良好，经专家论证达到了国内领先水平。 3、研究领域的创新：近年来研究表明，Tr细胞是具有调节功能的成熟T细胞亚群，因其具有抑制免疫反应的作用，一直被称作抑制性T细胞。DCs是经典的抗原提呈细胞，而CD4+CD25+Tr细胞则被公认为经典的具有调节作用的T细胞。Foxp3基因特异地表达于CD4+CD25+Tr细胞，可作为鉴定Tr细胞最可靠的标志。Foxp3基因改变转录因子的功能异常直接影响Tr细胞表型及活性的发挥，故对其基因及表达产物的关注成为Tr细胞研究中的热点。但是中药对溃疡性结肠炎大鼠树突状细胞与Tr细胞的作用机制的研究较少，国内外未见报道。结合前期研究结果，本研究旨在阐明药物干预对溃疡性结肠炎大鼠树突状细胞及Tr细胞治疗UC过程中的作用，从而达到治疗的目的，使研究工作全面完整，本项研究将填补该领域空白。 ４、既往研究的深入：申请者在UC方面的研究具有丰富的中医药研究经验和很强的组织协调能力。研究所涉及内容都由相应的专业人员承担，研究组成员专业分布合理，研究人员均能够开展并确保完成本研究的各项研究内容。本研究前期已完成“肠愈宁对溃疡性结肠炎大鼠模型细胞因子网络调控的研究”，验证了肠愈宁对UC大鼠结肠粘膜的细胞网络因子有调控作用，而该作用可能是肠愈宁治疗UC的主要机制之一。从而积累了大量有价值的实验数据，为肠愈宁在药物干预对溃疡性结肠炎大鼠树突状细胞及Tr细胞治疗UC过程中的作用方面奠定了坚实的基础。在此基础上，本研究完成了肠愈宁的制剂研究、药理研究、毒理研究，完成初步安全性、有效性评价分析，确定临床用药剂量及针对病因学的个体化治疗方案。 中医药是中华民族宝贵的传统文化，它为中华民族的繁衍昌盛做出了巨大贡献。面对临床常见复杂的疑难疾病，积极探寻有效的中医药疗法能够解决临床实际问题，提高人口健康质量，更可以通过中俄中医药创新发展联盟等平台，以科技促发展，开拓科技创新合作新格局，服务我省经济社会发展。

黑龙江中医药大学

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