本项目为国家自然科学基金青年科学基金项目，实施年限为2015年1月至2017年12月，现已通过国家自然科学基金委员结题验收。在课题实施期间，课题组共发表SCI收录论文3篇，核心期刊论文6篇。培养1名博士后，2名博士研究生，均获得学位及相应资质。 支气管哮喘是呼吸科常见性和难治性疾病，因相当部分哮喘患者未能很好控制症状，致使哮喘慢性持续期患病率较高，一方面在控制不佳的情况下趋向反复的急性发作，二是在控制良好的情况下，趋向进入缓解期，但大部分患者因持续期工作和生活状态优于急性发作期而忽视此阶段治疗，在反复处于急性发作期和慢性持续期状态中，肺功能呈持续减退。另一方面，由于慢性持续期的治疗药物用量及应用时间均少于急性发作期，患者发作程度也轻于急性发作期，因此，也使得本期成为治疗支气管哮喘的关键切入点，成为治疗哮喘的最为黄金时间。在治疗本病的有效方法为吸入性糖皮质激素，其可有效的控制哮喘症状，并在一定程度上提高患者生活质量，但在长久来看，糖皮质激素易产生耐药性，其本身的副作用多，在哮喘的降阶梯治疗过程中患者易产生依赖性和耐药性，并且不能改善免疫耐受，在停药后部分患者产生恶化，致哮喘反复发病，预后渐差，因此糖皮质激素作为首选药物，虽在一定程度上降低哮喘的病死率，但亦不能治愈哮喘，没有调节免疫调节功能作用，并且停药后部分患者的病情会出现恶化，形成不可逆的危害后果。 在哮喘发病中，Notch信号通路可能通过参与T 细胞发育与分化等方面参与。DC是公认的具有T细胞活化作用和启动抗原特异性免疫反应的细胞，近年越来越多研究关注于 DC 对T辅助细胞向 Th1 或 Th2 方向分化的影响。哮喘患者接触变应原后，呼吸道组织内DC携带捕获的变应原进入DLN，激活初始T细胞，主要促进T细胞向2型辅助性T细胞(Th2)方向分化并增殖，引发变应性炎症反应，导致哮喘发作。在本研究的前期研究中，已证实慢性哮喘大鼠模型肺组织中，Notch受体蛋白呈阳性表达，在正常对照组，模型组与治疗组中表达均有所差异，证明慢性哮喘中，Notch被激活，且表达与疾病及疾病治疗药物作用有关。基于二者在T细胞中的作用，提出二者可能在哮喘发病中存在一定的关联。 本项目在此理论和实验研究基础上，我们通过观察平喘颗粒对慢性哮喘大鼠模型Notch通路及DC影响，分别以siRNA及质粒过表达干预Notch1，观察DC的活性及Notch通路相关因子变化，阐述Notch通路对哮喘树突状细胞，哮喘以及免疫耐受的调控机制。结果表明：1、温阳平喘胶囊可通过调节Notch 通路相关因慢性哮喘大鼠模型中子表达；2、温阳平喘胶囊能通过抑制DCs及Notch1 mRNA表达，降低哮喘大鼠模型DCs免疫功能表达；3、Notch1与DCs表达呈正相关，温阳平喘胶囊则可通过抑制Notch1与DCs，达到提高慢性哮喘大鼠免疫耐受。 在针对哮喘研究中，有部分研究指向Notch、DC及T细胞和调节性T细胞，但尚未见到Notch与DC之间的具体联系的研究，基于二者对免疫耐受均有着独特的作用，我们推测在哮喘发病中，可能存在着Notch影响并调控DC活性，并直接指向哮喘的免疫治疗。而DC作为体内最为强大的抗原递呈细胞，可以直接参与到哮喘发病，并且Notch通路与DC之间有着复杂的联系，因此我们提出，调控Notch通路，可能会影响到哮喘DC的分化，影响哮喘的免疫耐受，从而进一步指导哮喘的免疫调节治疗，在实验中证实推测。但到前为止，在国内外本专业研究中，尚未见到哮喘模型或临床研究中Notch通路与DC关联，免疫耐受等的研究内容，本研究首次将上述内容引入哮喘研究中。以上为本研究创新点所在，为国际领先内容，将指导哮喘治疗提供新靶点及新思路。 温阳平喘胶囊（因在新药研究中方便服用等原因，原方已变更为平喘颗粒）的前期基础研究已经非常成熟，在项目进行及结题过程中，从临床研究和动物实验方面进行了全面的研究，获得相应学位。在前期研究中，本研究的前期药物和技术研究已获得黑龙江省政府科技进步二等奖，获得在本研究的基础上，课题组成员进一步对温阳平喘胶囊（平喘颗粒）基础研究，取得良好成绩，获得省部级及厅局级课题资助共4项，并进一步得到完成单位的中药新药基金资助。在治疗哮喘过程中，沉重的经济负担和劳动力丧失成为很多家庭的负担。在预防和教育并重的同时，寻找研发有效控制哮喘药物，无明显副作用，在本研究实施过程中，研究者通过指导及走访，与省内几家医疗机构联系，完成应用推广，创造出良好经济效益。上述基础均为本方的临床及动物研究进行奠定了坚实基础，拓宽本方的前景应用。

黑龙江中医药大学

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