自然环境和社会环境的改变，使得人类疾病谱也在发生变化。胃癌，是发生于胃黏膜上皮的恶性肿瘤之一，全球范围内发病率和死亡率均高居恶性肿瘤前四位。根据Correa级联学说，胃黏膜癌变并不是一蹴而就的，而是一个多步骤、渐进性的过程，通常要经历一个相对较长的胃癌前病变（PLGC）阶段。胃低级别上皮内瘤变(LGIN)是胃黏膜病变的良性阶段，属于PLGC的范畴，由于LGIN的上皮结构与细胞学的异常仍只局限在胃黏膜上皮的下半部，这种组织学异常相当于胃黏膜的轻、中度异型增生，是在组织学上更接近于胃癌的良性病理变化，经过恰当的干预治疗后可以消除。对已发生病例及早诊断、合理治疗，对可能发生胃癌的高危易感人群进行重点追踪与必要的预防性治疗，是有效降低胃癌的方法。 胃癌是一种多基因发生异常的疾病，但无论是抑癌基因的表达失活，癌基因被激活还是DNA转录表达的异常，最终均是因为细胞周期调控机制的紊乱，引起细胞过度增殖或者过少凋亡所导致的。机体细胞只有在接受严格指令或外界刺激，或与邻近细胞及底物相互作用时才会发生分裂，否则将始终处于静止状态期，细胞周期蛋白(cyclins)与蛋白质激酶CDKs相互作用，推动细胞合成和分裂。CyclinD1的过度表达则会引起细胞增殖失控，导致肿瘤的发生。若cyclinD1持续高表达，将使细胞向恶性程度转化，异常增殖，引起肿瘤细胞的形成，所以已经被公认为是一种原癌基因。p21 WAF1/CIP1可在细胞核与蛋白质结合，特异性抑制cyclinD1-CDK4/6和cyclin-CDK2复合物的活性，作为cyclinD1上游调控基因抑制从G1期进入S期和G2期进入M期的DNA破坏，使受损的DNA得到有效修复。当cyclinD1过度表达，CDK活性增加，细胞向恶性肿瘤转变时，p21 WAF1/CIP1可作为上游调控抑癌基因阻断cyclinD1和CDK之间合成，从而阻断恶性肿瘤细胞的异常增殖过程。KLF4是介导p21 WAF1/CIP1调控DNA损伤细胞周期转换过程的必不可少的一个转录因子，可与p53协同激活下游p21WAF1/CIP1基因，从而抑制cyclinD1表达，将细胞阻滞于G1期或者G2期，不再进一步向S及M期过度，抑制细胞异常增殖，体现出抑癌基因的作用。研究表明，cyclinD1基因作为重要的细胞周期调节蛋白与LGIN的发生与进展有着密切的关系，p21WAF1/CIP1 作为细胞周期监控因子，在细胞DNA受损时出现扩增，抑制cyclinD1的表达，诱导细胞阻滞以使DNA修复，若损伤不能修复则启动凋亡程序，诱发细胞凋亡，清除异常细胞，从而阻止LGIN向HGIN及胃癌的进一步发展；而KLF4在LGIN方面的研究目前较少，其作为p21WAF1/CIP1和cyclinD1基因的重要上游转录因子，LGIN中KLF4的表达情况对其进展或逆转应存在着紧密关联性，所以进一步研究KLF4基因与p21WAF1/CIP1、cyclinD1基因之间的关系及相互表达的协同性，对于阐明LGIN及胃癌的发生和进展机制有着重要意义，可以作为胃灵1号逆转LGIN机制研究的指标。 创新点： 第一、以LGIN作为胃癌防治的关键切入点，并以调控细胞周期变化的cyclin D1及其上游调控因子KLF4、p21WAF1/CIP1作为关键研究指标。尽管胃癌的发病机制未明，但胃癌发生时最关键的过程则是因为细胞周期调控机制的紊乱，因此选用细胞周期调节蛋白作为研究指标，具有明确的针对性。 第二、本研究以细胞周期调控与凋亡为切入点，对胃灵1号治疗LGIN的机制进行深入的研究，虽然是建立在既往多年的研究的基础上，但却是本课题组首次在这一方向对胃灵1号的作用机制进行研究。 深度挖掘传统中医药的优势疗效，为临床常见疑难疾病提供便效验廉的治疗手段，有利于推动“健康龙江”行动，更有助推进“龙江丝路带”的发展建设，实现“十三五”良好开局。开展本研究为防治胃癌的临床治疗提供方便有效、价格低廉、绿色安全的治疗药物，为中医药防治胃癌提供新的医学证据，节约社会医疗资源，提高人口健康质量，促进中医中药国际化、现代化进程，应用前景广阔。 中医药是中华民族宝贵的传统文化，它为中华民族的繁衍昌盛做出了巨大贡献。面向临床常见复杂疑难疾病，积极探寻有效的中医药疗法能够解决临床实际问题，提高人口健康质量，更可以通过中俄中医药创新发展联盟等平台，以科技促发展，开拓科技创新合作新格局，服务我省经济社会发展。 课题组所在单位是国家中医临床研究基地，具有着深厚的平台基础，人才层次较高、结构合理，能够通过项目—人才—基地相结合的模式，整合国际科技合作基地和中心的研发资源、合作渠道资源，有助于形成区域创新合作格局，提升中医药服务能力，进而对于深入贯彻落实国家“一带一路”战略规划、推进黑龙江陆海丝绸之路经济带建设起到重要的推动作用。

黑龙江中医药大学

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