本项目属医药卫生领域研究成果。 类叶牡丹（Caulophyllum robustum Maxim）性温，味辛、苦，是一种抗类风湿性关节炎(RA)的东北地区特色中药。我们研究组经过长期反复的摸索，确定皂苷和生物碱为其抗RA作用机制的主要药效成分，在此基础上对类叶牡丹中总皂苷和总生物碱类成分的配伍关系对抗RA作用机制进行系统、全面、深入的基础性研究和新药临床前研究，取得了大量的创新性研究成果。并最终确定类叶牡丹中皂苷和总生物碱类组分是治疗RA有效部位。 本项目首次系统深入地探讨了类叶牡丹抗RA的机制，发现类叶牡丹有效部位具有抑制体液免疫及细胞免疫的功能。能够显著减轻CIA和AIA模型鼠的关节肿胀度，改善体重减轻症状，呈剂量依赖性；抑制IL-1β、IL-6、PGE2及TNF-α的表达，降低脾和胸腺中淋巴细胞的数量，抑制NF-κBp65的表达，降低Bcl-2/Bax的比值，促进FASL的表达；降低碳粒廓清指数K和吞噬系数a，抑制单核巨噬细胞的吞噬功能；抑制DNFB诱导的KM小鼠迟发型超敏反应；降低炎症因子水平。代谢组学研究首次发现类叶牡丹对CIA大鼠体内的14个生物标记物有显著调节作用，可以明显改变牛磺酸、马尿酸和苯丙氨酸等的含量，主要影响嘧啶、氨基酸和三羧酸循环等代谢网络通路。.首次通过基因表达谱分析，发现差异基因表达总数达384条，其中202条为上调，182条为下调，影响了NF?κB、MAPK、TNF、Toll样受体等多种炎性通路，能够抑制类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的通路。对于VEGF通路，Wnt、Jak?stat等骨细胞通路、细胞凋亡及细胞癌通路等也有调节作用。首次发现了总生物碱和总皂苷组分配伍规律。二者配伍后能够显著改善RA模型鼠关节炎症状，抑制IL-4、IL-10、IL-17、IFN-γ、G-CSF及TGF-β等多种炎性因子的表达；降低VEGF的表达来减少血管翳的形成；降低RANKL因子增加骨保护；促进异常增生的滑膜细胞的凋亡，从而发挥治疗RA的作用。 本研究首次采用UPLC-MS技术，选择典型的活性成分Cauloside C、Cauloside D、Cauloside G、Cauloside H、Leonticin D 为皂苷类的活性指标，选取Magnoflorine为生物碱类物质的代表成分，开展了类叶牡丹有效部位药代动力学研究。发现上述活性指标成分均表现出快吸收，慢消除的趋势；小肠的吸收机制为被动转运，十二指肠的渗透系数最高；多分布于肝脏；主要以尿液排泄方式为主。首次采用HPLC指纹图谱表征了其整体化学特征，以CIA模型小鼠中细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17的含量作为药效指标，综合运用相关分析及多元线性回归分析数据处理技术，建立类叶牡丹药材"谱"与"效"的相关性。首次采用 UPLC-Q-TOF/MS 联用技术和 PCA、 PLS-DA、 OPLS-DA 相结合的方法，对正常、CIA和给药组大鼠尿液中的内源性代谢物进行分析，发现类叶牡丹对 CIA 大鼠体内的酪氨酸等 14 个生物标记物均有显著调节作用，主要影响嘌呤代谢、嘧啶代谢、色氨酸代谢、三羧酸循环等代谢网络通路。体现了类叶牡丹抗 RA 作用"整体性"的特点。 本研究是由点及网、从宏观到微观、逐层推进的系统性研究，科学阐释了类叶牡丹抗RA的作用机制，这种作用与多靶点效应和差异性代谢网络是密切相关的，对其他免疫抑制类辛苦味抗类风湿性关节炎中药提供了新的科学解释与方法学研究的参考，为药物的临床应用提供更加可靠的依据。按照中药5类新药的要求，完成了药学(包括制备工艺研究、制剂成型工艺研究、质量标准研究和初步稳定性研究)、一般药理学、安全性评价研究(包括急性毒性试验和长期毒性试验)和药效学等方面的新药临床前研究，现已获得医院制剂临床批件，为最终研制出药品质量稳定、疗效确切、用量小、毒副作用小、具有完全自主知识产权治疗类风湿性关节炎(RA)的创新药物奠定了坚实的基础。 本项目以中医药基本理论为指导，充分尊重和借鉴中医临床用药经验，结合化学、药理学和分子生物学等技术，对类叶牡丹开展了系统、全面、深入的药用研究，是中医药优势与现代科学技术相结合的产物。本研究的特色是坚持基础研究与应用研究相结合，资源开发与社会需求相结合，具有创新点多、研究水平高、研究成果应用面广等特点。 本研究进一步深化了对中药类叶牡丹功效的认识，丰富了中医药学的知识和内容，具有重要的理论和学术价值。现已完成新药临床前研究，拥有完全的自主知识产权，并获得医院制剂临床批件，取得了显著的社会和经济效益。研究结果发表SCI论文7篇、中文核心期刊论文13篇，参加国际会议并作大会报告1次，培养博士研究生3名、硕士研究生13名，发明专利1项。

黑龙江中医药大学

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