随着人们生活水平的不断提高和生活环境的日益改善，平均寿命明显延长，老龄化现象日趋显著，以老年痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)为代表的神经退行性疾病的发病率逐渐增高。由于发病机理十分复杂，迄今为止尚不清楚，亦无理想的防治药物问世。因此寻找治疗AD的有效药物，成为世界医学界的研究热点之一。中医药以其整体调节、疗效可靠、低毒副作用等独特的优势而具有较大的开发前景。开心散始见于《备急千金要方》，为益气养心、安神定志之代表方剂，临床应用广泛，主要用于治疗心气不足、神志不宁、健忘痴呆、心怯怔忡等证。但开心散治疗AD的药效物质基础及作用机制仍然不清楚，从而极大地限制了以方剂配伍形式体现开心散治疗效应的进一步应用。 本研究以代谢物组学及多维联用UPLC-MS分析技术建立开心散治疗老年痴呆症（AD）的药效生物评价体系，对开心散干预作用下的行为学，组织病理学以及临床生化指标进行评价，通过开心散干预AD大鼠模型发展不同阶段的潜在生物标记物及相关代谢经路研究，从代谢组学角度揭示开心散对AD疾病发生发展的干预作用。并应用UPLC-MS对开心散的化学成分及口服给药后大鼠的血中移行成分进行分析，在此基础上，设计一体化的研究方案，在开心散治疗AD有效性的前提下，基于"体内化学成分-代谢生物标志物相关联"策略研究确定开心散治疗AD药效物质基础及作用机制。 首次运用代谢组学技术和方法分析AD发生发展的潜在生物标记物以及开心散对AD大鼠模型不同阶段干预作用的靶点；应用UPLC-MS技术和MSE质谱数据采集模式，分别对开心散体外化学成分和口服给药后的血中移行成分进行表征及鉴定；利用PCMS手段，构建复方药效物质基础与内源性生物标记物的数理模型。 利用UPLC-MS分析技术建立基于生物标记物的开心散治疗AD的药效生物评价体系。采用该研究体系对开心散干预AD模型大鼠尿液及血液代谢组学进行轮廓表征和模式识别分析，证实开心散的早期干预对AD模型大鼠的代谢网络产生了明显影响，使得代谢谱发生明显变化。通过对标记物及其通路分析，明确了开心散对AD模型不同阶段标记物表达异常的调节恢复作用，通过对各阶段尿液代谢标记物及其通路分析，发现开心散干预AD发展第15天药效作用的关键代谢通路主要为色氨酸代谢，精氨酸和脯氨酸代谢，脂肪酸代谢等，并显著调节了本阶段模型主要代谢标记物3-甲基二氧吲哚的异常水平；开心散干预AD发展第45天药效作用的关键代谢通路主要为色氨酸代谢，酪氨酸代谢，脂肪酸代谢，赖氨酸代谢等，并对本阶段模型主要代谢标记物4,6-二羟喹啉和硫酸吲哚酚有调节作用；开心散干预AD发展第60天药效作用的关键代谢通路主要为色氨酸代谢，酪氨酸代谢，脂肪酸代谢等，并对本阶段模型主要代谢标记物4,6-二羟喹啉表达异常有显著的回调；开心散干预AD发展第90天药效作用的关键代谢通路主要为色氨酸代谢，酪氨酸代谢，赖氨酸代谢，脂肪酸代谢等，并对本阶段模型主要代谢标记物吲哚甲酸有调节作用；同时结合第91天血液代谢组学的分析，发现开心散对造模引起的大量脂类代谢异常有显著的调节作用。发表国际SCI收录文章4篇。 开心散可以改善D-半乳糖联合三氯化铝引起的模型大鼠学习记忆能力下降，对模型大鼠的氨基酸代谢以及脂类代谢径路异常进行了调节，提示其对造模引起的氧化应激损伤以及炎症损伤的修复作用；初步确定人参皂苷 Ra1，人参皂苷 Ra2，人参皂苷 Rb2，人参皂苷 Rb1，人参皂苷 Rd，去氢土莫酸，土莫酸，茯苓新酸 C，16-脱氧茯苓新酸 B，25-甲氧基茯苓新酸，三七皂苷 R1，丙二酰基人参皂苷 Rb1，丙二酰基人参皂苷 Rc，乙酸苯酯等成分，以及去乙基E-3,4,5-三甲氧基肉桂酸、E-3,4,5-三甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸化代谢产物、去乙基E-3,4,5-三甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸化代谢产物，去乙基远志苷 D 葡萄糖醛酸化代谢产物，1,6,7-三羟基-2,3-二甲氧基讪酮葡萄糖醛酸化代谢产物，远志讪酮Ⅰ葡萄糖醛酸化代谢产物、去乙基远志讪酮Ⅰ葡萄糖醛酸化代谢产物，去乙基茯苓新酸 E，去乙基茯苓新酸 C，去乙基土莫酸葡萄糖醛酸化代谢产物，去乙基远志讪酮 Ⅱ 葡萄糖醛酸化代谢产物，为开心散干预老年痴呆症的主要药效物质基础。

黑龙江中医药大学

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