肺动脉高压是严重危害人类健康的疾病，大部分患者2～3年内死于心力衰竭，被医学界称为"比恶性肿瘤还恶性的疾病"、"心血管病中的癌症"。迄今为止，肺动脉高压的病理机制尚不清楚，缺乏有效的治疗措施，目前的治疗方法多为对症治疗。因此，揭示它的病因，选择适宜的治疗方案成为该领域亟待解决的问题。 双孔钾通道TASK-1在维持肺动脉血管平滑肌细胞（PASMCs）的增殖、迁移和分化过程中起到重要作用。我们研究发现，缺氧会抑制PASMC上TASK-1的表达，并且TASK-1的表达量与PASMC的增殖呈负相关，因此我们推断，缺氧导致的肺血管重构、PASMCs 增殖可能是由TASK-1介导的。然而，缺氧是如何调控TASK-1的机制仍不完全清楚。环状 RNA（circular RNA，circRNA）作为新近发现的一类特殊RNA分子，在转录后水平具有重要的调控功能：但目前为止，circRNA是否也参与调控缺氧性肺动脉高压仍不能确定。因此，我们假设缺氧调控 circRNA，通过多种信号途径调节TASK-1功能变化，引起 PASMC异常增殖、迁移，导致缺氧性肺动脉高压的发生。 我们研究结果表明，（1）缺氧会抑制PASMC上TASK-1的表达，并且TASK-1的表达量与PASMC的增殖呈负相关；（2）缺氧的条件下，肺动脉血管或肺动脉平滑肌细胞中circQser1 表达量是下降的；（3）环状RNA，circQser 可以抑制肺血管平滑肌细胞的增殖；（2）circ-Qser1 可以调节miR-23a 的表达，两者可以相互作用；（4）我们发现miR-23a 可以促进细胞增殖，并且这种促进作用是通过TASK-1途径实现的。因此我们得出结论，在缺氧性肺动脉高压的发生过程中，缺氧抑制了circQser1的表达，circQser1通过miR-23a抑制TASK-1功能，促进细胞增殖与迁移，引起肺血管重构。 借助本项目的资助，我们课题组得以完成了3项基础科学研究，发表3篇 SCI 论文，分别发表在European Journal of Pharmacology（IF=5.195）、BMC Cancer（IF=4.638）、Pflügers Archiv-European Journal of Physiology（IF=4.458）。本项目的研究工作首次将环状RNA与缺氧性肺动脉高压发病机制结合，提出circ-Qser1/miR-23a/TASK-1/细胞增殖网络。为探索肺动脉高压发病机制，从基因方面治疗疾病提供新线索；同时，本研究也丰富了肺动脉高压发病机制的理论，推动基础学科的进步。 本课题虽然取得了阶段性进展，但仍然有很多问题亟待解决，如缺氧条件下，还有哪些途径会影响KCNK3通道的活性与表达量，进而引起导致的PASMCs增殖、肺血管重构；除此以外，细胞焦亡是一种最新发现的炎症细胞程序性死亡方式，那么在缺氧性肺动脉高压的发生过程中，焦亡过程是否也参与进来？这些问题都是要回答的。因此，本课题结题后，将继续开展肺动脉高压与离子通道相关方向的研究，探讨编码KCNK3的基因启动子区域是否高甲基化，从而导致其表达量变化，继而引起肺动脉平滑肌细胞表型变化，最终引起肺血管重构；探讨证明缺氧性肺动脉高压发生过程中，细胞焦亡也参与了炎症过程。

哈尔滨医科大学大庆分校

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